【指南解读专题】CSCO指南2022与MET抑制剂

2022年4月23~24日，2022中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会于北京举行。这场大会产出了《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，其中就包含对于MET变异推荐做的更新。MET-14外显子跳跃突变（METex14）检测，由Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。

2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

2021年发表的一项赛沃替尼关键性II期临床试验，研究纳入70例携带MET ex14跳跃突变、至少—线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。研究结果显示，ORR达42.9％，中位DoR达8.3个月，中位PFS达6.8个月。

MET 14号外显子跳跃突变：赛沃替尼关键性2期临床试验

基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。 基于此，NMPA批准赛沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的后线治疗，故本指南将其作为II级推荐。

此前，FDA已批准Capmatinib和Tepotinib用于一线和后线治疗局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的NSCLC患者，但国内未获批上市，指南仅将两者作为III级推荐。

// MET 基因介绍

间质上皮转化因子（Mesenchymal-epithelial transition factor，MET）基因位于人类7号染色体长臂， 含有21个外显子。c-Met是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，是肝细胞生长因子（HGF）的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），属于酪氨酸激酶受体超家族。

c-Met与配体HGF结合后，通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。

但是，当c-Met异常激活时，如过表达、扩增、突变和重排（MET 14外显子跳跃突变），则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。c-Met蛋白过表达频率为33.6%，MET基因扩增9.8-20.0%，MET突变的频率为0.8-4.0%。

MET通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。对于非小细胞肺癌患者，MET/HGF信号通路与疾病的进展关系密切，约2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变。

c-Met 跨膜受体示意图

迄今为止，已有4种c-Met受体激活形式报道，分别是MET基因突变、HGF自分泌环、MET基因扩增和MET基因融合。这四种突变形式的频率都很低，但在很多种类型的癌症中被发现，因此影响的人群也不是少数。这四种突变都导致MET受体的组成性激活，也就是激酶结构域，但他们不一定都激活相同的下游信号通路。

MET 受体激活的不同分子机制的示意图 doi: 10.1038/s41388-018-0185-4. Epub 2018 Mar 19. PMID: 29551767.

// 治疗策略

■ Tepmetko®（Tepotinib，特泊替尼）

特泊替尼是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET选择性抑制剂，首先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

■ Tabrecta®（Capmatinib，卡马替尼）

卡马替尼于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

■ 沃瑞沙®（ORPATHYS®，savolitinib，赛沃替尼，曾用名：沃利替尼）

赛沃替尼是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批。赛沃替尼的此次获批的适应症为间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。

塞沃替尼是首款我国自主研发的MET抑制剂，也是全球获批的第3款MET抑制剂。其由上海和记黄埔医药研发，并与阿斯利康合作，推广至世界其它国家。

NMPA官网截图

目前，针对MET通路的治疗策略主要包括单克隆抗体和靶向MET基因的小分子TKIs，现有的上市或研发中的MET抑制剂见下表。

上市以及研发中的MET抑制剂

// MET 变异检测方法

通过分析MET基因和c-Met蛋白筛选出适合MET抑制剂应用的获益人群十分必要。MET基因的突变、扩增和14号外显子跳跃突变相应的检测方法如下：

■ Sanger测序（一代测序）法

1. 高度的准确性，但敏感性较差。

2. 无法检测扩增和14号外显子跳跃突变，无法检测出 MET拷贝数目的具体变化

3. 耗时长，操作繁琐。

■ 荧光定量PCR或数字PCR

1. 检测速度快，1-2个工作日，而且检测的敏感性也更好。

2. 但是，荧光定量PCR只能检测已知位点的突变。

3. 数字PCR可以实现绝对定量，可以检测MET基因的突变和扩增。但是由于技术限制，目前可以实现数字PCR检测的医院或单位还很少。

■ 荧光原位杂交

1. 检测阈值的不确定。

2. 只能检测MET基因的扩增，不能检测点突变以及14号外显子的跳跃突变。

■ 二代测序（NGS）

1. 目前被认为可检测突变类型最广泛的检测方法

2. 对于MET基因的突变、扩增和14号外显子跳跃突变可以做到一应俱全。

3. 二代测序可从DNA及RNA水平检测。

■ 小结

1. MET基因突变：可以选择一代测序、荧光定量PCR和二代测序；

2. MET基因扩增：优先选择荧光原位杂交，也可选择二代测序；

3. MET基因14号外显子跳读：二代测序是唯一的选择，且基于RNA水平的二代测序比基于DNA水平的二代测序具有更高的敏感性。