【行研】单克隆抗体药物研究概览

单克隆抗体药物在生物技术制药中占有重要地位，并逐渐成为生物医药领域的重要发展方向之一。2021年单克隆抗体治疗传染病被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之一。据Cortellis数据库显示，自1986年全球第一个鼠源性单抗药物Muromonab OKT3问世以来，截止目前全球已有约243种单抗药物获批上市，已注册药物26种，预登记药物44种，处于临床3期药物215种，临床2期441种，临床1期503种。

图1.单克隆抗体药物研究进展

来源：Cortellis数据库

表1.2021年FDA批准的单克隆抗体新药

来源：根据公开资料整理

单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，通常采用杂交瘤技术来制备。经过30多年的研究和发展，单抗药物已经发展到了第四代：第一代为鼠源单抗（momab），第二代为人鼠嵌合型单抗（ximab），第三代为人源化单抗（zumab），第四代为全人源化单抗（mumab）。单抗药物以其高度特异性和疗效确切的特点，在肿瘤、自身免疫、代谢、病毒感染等疾病领域显示出独特的优势和广阔的应用前景。

根据Cortellis数据库显示，目前在研单抗药物多聚焦于癌症、免疫、传染病、炎症、皮肤病和神经系统等疾病，其中癌症占比46%，免疫占比12%，传染病占比10%。

图2.单抗药物药物研究领域概况

来源：Cortellis数据库

一、抗肿瘤单抗药物

据Cortellis数据库统计，截止目前，临床研究和已上市的单抗药物中约46%用于肿瘤治疗，已上市药物133个，涉及20多个靶点，热门靶点主要包括PD-1/PD-L1、HER2、CD20、VEGF/VEGFR、EGFR等。此外，还有造血分化抗原CD3、CD19、CD20、CD30、CD33、CD38、CD52等；细胞间质及外基质抗原αVβ3、α5β1、FAP、Tenascin 等；实体瘤糖蛋白CEA、EPCAM、PSMA 等；糖脂类GAN-GD2、GAN-GD3、GM2等。

近年来，针对新的肿瘤靶点也在不断探索。其中Claudin 18.2是在癌细胞中广泛表达的一种高度选择性的分子，是一种广受关注的理想靶点，目前国内外已有多家企业布局了Claudin 18.2靶向药物的开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物。Zolbetuximab是第一种针对该靶点开发的IgG1单克隆抗体，目前正用于胃癌和胃食管结合部交接癌的3期临床研究。胰岛素样生长因子类受体（Insulin-like Growth Factor I Receptor，IGF-IR）除了促进肿瘤细胞的形成与增殖，还与恶性肿瘤的发生、发展及浸润和转移有密切联系，使得IGFIR成为一个具有吸引力的肿瘤靶向治疗靶点。2020年1月，FDA批准了第一个靶向IGF-IR的抗体药物Tepezza，其他靶向IGF-IR的抗体药物大多处于临床阶段，其中Amgen的Ganitumab已经进入3期临床。

二、自身免疫性疾病单抗药物

单克隆抗体药物已经成为治疗自身免疫性疾病的主要选择。目前全球批准用于治疗自身免疫性疾病的单抗药物约88个，大致可分为TNF类、白细胞介素类、整合素类和B细胞耗竭和抑制类靶点。TNFα抗体药物主要包括靶向TNF-α的英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗和融合蛋白依那西普，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病等多种自身免疫性疾病。常见的白介素类自身免疫性疾病靶点包括IL-1、IL-2、IL-6/IL-6R、IL-7、IL-17A、I L - 1 2 和I L-23。截至目前，全球共批准4款抗IL-17抗体药物。针对整合素靶点的抗体已获批上市的有靶向Integrin-α4的Natalizumab，用于多发性硬化症和难治性克罗恩病，以及靶向Integrin-α4β7的Vedolizumab，用于溃疡性结肠炎和克罗恩病。以B细胞耗竭为主要机制治疗自身免疫性疾病的靶点包括CD20和BlyS/APRIL系统。

随着对自身免疫性疾病机制的不断了解，新的靶点也逐渐被发现。2021年8月，FDA批准了AstraZeneca抗Ⅰ型IFN受体抗体药物Saphnelo（通用名Anifrolumab-fnia），用于正在使用标准疗法治疗的中重度系统性红斑狼疮。另外，针对GMCSF、CD6、LILRB4靶点的用于治疗自身免疫性疾病的抗体药物也在研发中。

2022年3月3日，用于免疫性疾病治疗的阿达木单抗注射液（君迈康）获批上市，这是君实生物与迈威生物合作开发的产品，该产品成为国内第6款阿达木单抗生物类似药。

三、传染性疾病单抗药物

单抗药物在治疗感染性疾病方面也发挥着重要作用。1998年，FDA批准靶向RSV膜融合蛋白的Palivizumab，为首个上市的抗病毒单抗药物，目前已有39种用于人类病毒药物获批感染治疗的抗体药物获批，多个处于临床研究阶段。新型冠状病毒疫情发生以来，单克隆抗体作为具有潜力的治疗药物备受关注，FDA已经授予再生元抗体鸡尾酒疗法（Casirivimab+ Imdevimab）、Eli Lilly and Company抗体鸡尾酒疗法（Etesevimab+ Bamlanivimab）以及GlaxoSmithKline开发的单抗疗法Sotrovimab紧急使用授权，国内也有多个抗COVID-19中和抗体正在临床试验中。

2021年12月8日，抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-196/BRII-198）正式获得NMPA批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12—17岁，体重≥40kg）新型冠状 病毒感染（COVID-19）患者。

2022年3月6日，哥伦比亚大学何大一团队在 Nature 发表了题为：Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages 的研究论文。研究团队使用19种单克隆抗体进行实验室实验后发现，只有最近获批的Bebtelovimab单抗可以中和奥密克戎（Omicron）的全部三种亚型。

四、其他疾病单抗药物

在心血管疾病领域，FDA于2015年批准以PCSK9为靶点的单克隆抗体Alirocumab和Evolocumab，用于治疗家族性高胆固醇血症和他汀类不耐受的高胆固醇血症。

在中枢神经系统疾病领域也出现了多种抗体药物，成为抗体相关疾病领域的新方向。2016年，Biogen和AbbVie的Daclizumab（靶点为CD25）被批准用于治疗多发性硬化症。偏头痛是最常见的头痛类型之一，但一些患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症，研究表明，降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene RelatedPeptide，CGRP）是偏头痛时神经元释放的唯一的神经肽，阻断CGRP 对治疗偏头痛有显著疗效。目前，已有4款抗CGRPR/CGRP的单抗药物获FDA批准上市。近年来，抗体药物在治疗阿尔茨海默病方面也有新进展，FDA于2021年6月批准Aaducanumab 用于治疗早期阿尔茨海默病的上市申请，这是自2003年以来FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药。另外，Roche研发的Gantenerumab和Eli Lilly and Company研发的Donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病的3期临床试验也正在或即将开展；对于针对阿尔茨海默病其他治疗靶点如Tau、TDP-43的抗体药物也正在研发，如Bristol Myers Squibb的PRX005。

目前，已批准用于治疗哮喘的抗体靶点包括IgE、IL-4R和IL-5/IL-5R。IL-13也是哮喘发病中重要的细胞因子，它可以诱导B细胞产生更多的IgE促使呼吸道粘液分泌增多、支气管纤维化以及呼吸道超敏；抗IL-13单抗Lebrikizumab和Tralokinumab正在开展3期临床试验。其他针对哮喘的抗体靶点包括炎症细胞因子如IL-6、IL-9、IL-17、IL-23、IL-33、TSLP和GM-CSF，以及细胞因子受体如IL-2Rα、IL-17Rα和IL-33R。

在全球医药研发管线中，单克隆抗体药物是倍受瞩目的生物工程药物，受到科研院所、制药企业和资本市场的追捧，是最热门的制药领域之一。未来，伴随抗体偶联药物、小分子抗体、双特异性抗体等方面的深入研究和科研攻关，单抗药物将继续迸发活力，造福更多患者。