氘代药物新进展：Poxel 的 PXL065治疗 NASH 的 2 期试验获得积极的顶线结果

2022 年 8 月 30 日， Poxel 公司宣布，旗下  PXL065 治疗非酒精性脂肪性肝炎（ NASH ）的 2 期 DESTINY-1 试验获得积极顶线结果。 结果显示， PXL065 可显著性降低肝脂肪含量和肝纤维化相关的生物标志物水平。 PXL065 是吡格列酮氘代 R- 立体异构体，正在开发 NASH 以及肾上腺脑白质营养不良（ ALD ）等适应症，目前处于 II 期临床阶段。

关于DESTINY-1 

DESTINY-1 是一项为期 36 周、随机、剂量范围、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在美国多个临床地点开展，旨在评估 PXL065 在NASH 患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点基于磁共振成像估计的质子密度脂肪分数 (MRI-PDFF) 测量肝脏脂肪含量百分比的相对变化。该研究还评估了 PXL065 对肝脏组织学和其他代谢和非代谢生物标志物的影响，数据预计将在九月份公布。

研究数据显示：

• 试验达到了主要疗效终点：所有剂量组患者的肝脏脂肪含量平均相对减少21%-25%，具有统计学意义；此外，40%接受PXL065 22.5mg的患者的肝脏脂肪含量相对降低30%以上。

• 关键次要指标：包括检测生物标志物Pro-C3判断纤维生成，与基线相比，最小二乘平均 ALT 下降高达 18.4 IU/L。

• 安全性：与安慰剂相比，PXL065安全且耐受性良好，体重无剂量依赖性增加，下肢水肿无增加。

公司预计将在9月份公布组织学数据，并公布PXL065下一步的研究计划。 

关于PXL065 

PXL065是Poxel利用其专有的氘修饰噻唑烷二酮（dTZD）平台开发的吡格列酮氘代R-立体异构体。研究显示，吡格列酮可在不恶化纤维化的情况下消退NASH，但由于吡格列酮的S-立体异构体会引起体重增加、骨折和体液潴留等副作用，因此尚未被批准用于治疗NASH。PXL065作为一款氘代药物，可在降低PPARγ活性的同时，保留非基因组噻唑烷二酮（TZD）作用。临床前研究显示，PXL065具有与吡格列酮一致的抗炎和NASH活性，且几乎没有体重增加和体液潴留等副作用。

关于Poxel 

Poxel 是一家临床阶段的生物制药公司，为具有代谢病理生理学的慢性严重疾病开发创新疗法。公司将研发活动的重点放在对调节细胞代谢和能量稳态上，以期治疗各种严重慢性疾病，包括常见疾病2 型糖尿病和NASH，以及诸如肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 等罕见疾病。目前，Poxel 拥有针对慢性和罕见代谢疾病的磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活剂，以及依赖dTZD平台开发的临床和早期项目。其中，一流的先导产品 TWYMEEG  (Imeglimin) 能够靶向线粒体功能障碍，在日本获批治疗 2 型糖尿病。

目前，公司正最大限度地开发全资产品的商业潜力，并寻找机会进行战略合作。2017年10月，Poxel与住友制药建立了战略合作伙伴关系，在日本、中国、韩国和其他9个东南亚和东亚国家开发和商业化imeglimin，用于2型糖尿病的治疗。下表为公司近些年的合作交易情况：

关于氘代药物 

氘代药物也称为重药、重氢药或含氘药， 就是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键（ C-H ） 用碳氘键（C-D） 替代所获得的药物， 以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用， 从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。 一个成功的氘代药物，应该比原药具有明显的药理学优势。一般来讲，这种优势可以体现在四方面：①改善原有药物的药代动力学特性，如系统暴露程度、血浆峰浓度、清除率、半衰期等；②发生代谢转换，抑制产生毒副代谢物的途径或促进产生活性代谢物的途径；③抑制手性药物异构体之间的相互转换；④抑制药物间的相互作用。 

目前氘代药物的发展趋势主要包括两大类。一是对已上市药物进行氘代改造。二是在药物新分子中引入氘原子，得到全新的化学实体。其中，FDA于2017 年批准上市了首个氘代药物deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪），国内泽璟制药的多纳非尼也于2021年6月在国内获批上市，还有多个氘代药物已进入临床试验阶段。 

部分在研的氘代药物