细胞/基因治疗产品加速开发的CMC挑战

本文内容来自FDA专家报告，关于细胞/基因治疗产品的CMC挑战，包括研发和生产过程。

作者 | 小鱼

01、细胞和基因治疗（CGT）产品的多样性

02、CGT产品涵盖广泛，每个产品都有自己的关注点

03、产品开发的生命周期方法

随着临床的发展，产品质量不断得到保证

实现完整的cGMP

工艺、分析鉴定、验证

建立适当的放行标准

04、加速开发CGT产品面临的CMC挑战

有限的制造经验：

生产的批次不多

多轮工艺变更

有限的工艺测试：

工艺变量和关键工艺参数（CPP）未知

 有限的产品特征：

关键质量属性（CQA）未知

有限的产品和工艺相关杂质知识

有限的分析开发（效力、纯度）

收集的有限产品稳定性数据

05、CGT产品制造是复杂的

06 、制造业变革是不可避免的

应对制造问题或污染问题

试剂或材料不再可用或供应不足

细胞库已过期或耗尽

根据新的科学或临床信息提高产品质量

转向更现代化、更高效或更精简的流程

降低成本

产品生命周期的任何时间点都可能发生变化，但需要确保变更不会对产品质量产生负面影响

07、CGT产品开发期间可能发生的变化

试剂、原料、组分、制造设备

制造工艺

改变悬浮培养物

改变刺激方法

改变纯化程序

制造规模

制造场所

配方

缓冲液（冷冻保存、冻干）

浓度

改变分析测试程序

08、产品可比性

当对生产工艺进行变更时，申办方通常会评估产品的相关质量属性，以保证变更不会对药品的安全性和有效性产生不利影响的。

如果制造商能够通过分析研究提供可比性保证，则产品可比性的确定可以仅基于质量考虑。当质量数据不足以建立可比性时，非临床或临床研究的额外证据是可以考虑的。

09、分析可比性研究考虑

进行风险评估，评估变更的影响

评估与产品质量和安全相关的属性，以及最有可能受变更影响的属性

用适当、稳健的统计方法，为评估的每个属性的可比性预先定义验收标准

建议在启动BLA的临床研究之前进行变更

如果在开发后期引入变更，可比性研究的难度将显著提高

如果分析可比性研究数据不足以建立可比性，可能需要额外的临床前和/或临床研究来证明可比的安全性和有效性。

10、建立CGT产品可比性的挑战

有限的制造经验：

生产的批次不多

没有足够的保留或测试样本可用

有限的过程中测试：工艺变量和CPP未知

有限的产品特性：CQA未知，产品和工艺相关杂质未得到很好的表征

有限的分析开发（例如纯度、效力）

分析不合格或不稳定

未建立或充分表征参考标准

11、CQA和CPP一起使用，以帮助确保质量和制造一致性

12、CGT产品CQA

在早期开发过程中探索

在开发早期报告结果

为后期研究选择相关测试

评估CQI的多种方式

分析矩阵

正交方法

稳定性指示

13、CGT产品测试的矩阵方法‍

14、分析开发时间表

15、CGT产品发布规范的常见问题

未捕获关键产品属性（关键质量属性）规范

与制造经验不一致的标准

缺乏支持性数据或基本原理

仅测量想要的，而不是不想要的

为非常广泛的范围设置的标准

可能会增加临床试验的可变性

可能会使鉴定分析和工艺更加困难

对数据的曲解或过度解释

16、产品可变性的影响

17、效力分析挑战

作用模式可能不完全清楚

释放试验的时间限制

可供试验的材料有限

参考标准品和对照品的可用性有限

基于细胞的分析可能高度多变

18 、分析测试的变化‍

分析方法的变化-评估分析的差异（输出、灵敏度、参考材料等）

分析转移或添加测试点-证明结果在不同点之间具有可比性

在测定结果之间建立可比性/相关性

也可能影响稳定性研究

19、稳定性测试

仔细评估原料药和药品中成分（残留物、赋形剂等）的干扰。

包括稳定性指示分析

使用新的敏感技术来表征在应激/加速条件下储存的CGT产品

设备兼容性研究

应包括产品强度、含量和效力的测量

收集用于临床的产品剂量、设备和条件等数据

20、小结

临床评估的CGT产品数量达到了历史最高水平

CGT产品是复杂的生物制品，需要对生命周期管理进行预先考虑，尤其是那些处于加速开发中的产品。

产品和工艺表征和分析开发应尽早开始，并在整个产品生命周期中持续进行

以开发稳健的制造流程

识别产品CPP和CQA

以帮助建立产品可比性。

在CGT产品的生命周期中，预计会出现工艺和分析测试变更

提前计划，尝试在产品开发早期解决潜在的CMC问题

必要时，进行全面、精心设计的可比性研究