闫惠平教授：新冠病毒感染与自身抗体和自身免疫病

“自身免疫性肝病”专栏第二十二期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授对“新冠病毒感染与自身抗体和自身免疫病”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

作者/闫惠平 首都医科大学附属北京佑安医院

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球大流行已经两年多了，其病原学特征和疾病复杂性还远未认清，依然是全球最关注的焦点。从2020年4月北京某医院报道，在武汉第一波疫情发现的危重症新冠肺炎患者中，约40%出现抗磷脂抗体阳性[1]，到2022年4月有关新冠疫苗接种人群出现免疫相关肝炎的报道，已经有许多证据表明，COVID-19及severe acute respiratory syndrome（SARS）associated coronavirus 2（SARS-CoV-2）与自身免疫疾病有多种密切的关联。

一、COVID-19患者出现自身抗体

相关报道包括在不同临床型的新冠病毒肺炎患者中检测到自身抗体；继发于COVID-19的一些自身免疫病以及在自身免疫疾病基础上感染新冠病毒后的处理和治疗等。有研究提示SARS-CoV-2可能是一种快速自身免疫和/或自身炎症失调的“激发因子”，有遗传倾向的个体感染了新冠病毒后，可导致出现严重的间质性肺炎。

Pascolini等[2]分析了COVID-19相关性肺炎患者自身抗体的存在和作用。该团队前瞻性研究了33例COVID-19患者，所有患者均进行了抗核抗体（ANA）、抗磷脂抗体和抗细胞质中性粒细胞抗体（ANCA）检测，结果发现45%至少一种自身抗体检测呈阳性，其中11例ANA呈阳性（33%），8例抗心磷脂抗体（IgG 和/或IgM）呈阳性（24%），以及3例抗-β2糖蛋白抗体（IgG和/或IgM；9%）呈阳性。未检测到ANCA反应性。自身抗体检测呈阳性的患者，预后明显比其他患者更严重。

中国学者Zhang等[1]在新英格兰杂志上报道了3例危重型COVID-19患者表现抗磷脂抗体阳性。一些危重患者体内存在多种机制导致高凝状态，而抗磷脂抗体的出现加重了凝血异常，甚至有患者出现灾难性的抗磷脂抗体综合征（CAPS）。抗磷脂抗体出现，提示COVID-19患者体内存在自身免疫紊乱现象，属免疫风暴的一部分。临床应重视对于此类患者的抗凝治疗，以降低血栓发生风险。在出现神经系统症状的COVID-19患者中，存在自身抗体针对接触蛋白相关蛋白2（抗 Caspr2）、抗神经节苷脂GD1b（anti-GD1b）和抗髓鞘寡糖蛋白（anti-MOG），然而这些抗体的临床意义仍不清楚。

此外，COVID-19危重患者中存在针对红细胞抗原的凝集素和自身抗体，以及抗-Ro/SSA 抗体。

总之，在COVID-19患者中经常检测到自身抗体（详见表1），这可能反映了免疫失调的致病作用。鉴于以上研究患者数量较少，自身抗体与不良预后的关系还需要进一步的多中心研究。

二、COVID-19与多种自身免疫病有关联[3]

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种系统性自身免疫疾病，表现为血小板计数降低和血小板表面糖蛋白自身抗体的产生。

ITP和COVID-19之间的关联见于个案报道，一例有高血压、自身免疫性甲状腺功能减退病史的65岁女性患者，SARS-CoV-2拭子阳性并伴有发热、干咳和肺炎症状。入院时血小板计数正常但逐渐下降至66000/mm3，感染第七天甚至降至8000/mm3，并伴有典型的下肢紫癜和鼻出血。

另外一例SARS-CoV-2阳性的儿童发生ITP的病例，提醒人们重视儿童新冠病毒感染后可能出现ITP的问题。

格林-巴利综合征（Guillian-Barrė syndrome，GBS）是一种进行性、上升性、对称性松弛性肢体麻痹，伴有无反射或反射减退，伴有或不伴有颅神经受累，可持续数天至数周。该疾病可能由呼吸道或肠道感染或接种疫苗引发。

早期有关GBS与COVID-19感染相关的报告来自意大利北部，2020年2月28日至3月21日在某地住院的1200名患者中，有5人在出现最初呼吸道症状后7-10天出现了神经系统症状。5例患者中有4例出现下肢无力和感觉异常，1例出现面瘫，随后出现共济失调和感觉异常。但作者尚不能确定就是Covid-19诱导患者产生针对这些特异性神经节苷脂的自身抗体。

另外，关于COVID-19与川崎病（KD）的关联也有报道，在2020年3月底以后，观察并治疗或收到来自意大利各地的关于临床特征与川崎休克综合征（KSS）一致的危重患者数量异常增加的信息，至少10例KSS病例可能与COVID-19疾病有关。

三、 新冠疫苗与自身免疫肝病

新型冠状病毒传染性强、传播速度快、波及范围广，迄今为止，接种新冠疫苗是预防控制疾病的最有效措施之一。接种疫苗后出现自身免疫相关肝损伤的病例多为个案报道[4-6]。

一例65岁女性在接受第一剂SARS-CoV-2疫苗（Moderna）两周后发生急性严重自身免疫性肝炎，表现为IgG升高，抗核抗体阳性（1:100，斑点型），肝组织学显示门静脉明显扩张，严重界面性肝炎和多个小叶坏死灶。使用泼尼松龙治疗后，临床和各项指标转归良好。

另外一例63岁男性患者，无自身免疫病史或SARS-CoV-2自然感染史，在第一次接种SARS-CoV-2疫苗（mRNA-1273）后第7天出现急性严重自身免疫样的肝炎。肝组织学显示门静脉炎性细胞浸润伴界面性肝炎，小叶和小叶中心炎症伴小叶中心坏死。患者血清IgG轻微升高，采用含有抗线粒体抗体（AMA）的三种啮齿动物组织切片进行自身抗体检测，研究者观察到不同于经典AMA的间接免疫荧光模式，其ANA在肝组织和HEp2细胞底物上也呈rim样间接免疫荧光模式，类似于PBC特异性ANA，但是抗gp210等检测均为阴性，提示该患者存在某种独特的抗核抗体。

患者对强的松治疗的反应令人满意。故有作者推测，新冠疫苗可能是通过与宿主细胞间的交叉反应干扰自身免疫耐受，从而触发机体自身免疫反应。因此，在大规模接种新冠疫苗期间，这是一个需要保持警惕的问题。

四、COVID-19患者产生自身免疫的可能机制

SARS-CoV-2感染引起自身免疫的病理机制目前尚不清楚，一种可能的解释是源于病毒和人类蛋白质之间的分子模拟现象。有文献报道SARS-CoV-2 S蛋白（spike glycoprotein）与人类至少26种以上蛋白质存在多肽同源性[3]。理论上来说，感染病毒后，人体针对SARS-CoV-2的免疫反应可能会和自身蛋白质（与病毒共享肽序列）发生交叉反应，从而导致自身免疫性病理损伤发生。一些结果值得关注，SARS-CoV-2糖蛋白很可能通过和肺泡肺表面活性物质蛋白共享肽来影响肺和气道功能障碍[7]。SARS-CoV-2与川崎抗原肌醇三磷酸3激酶C有6个共同的最小免疫决定簇（KTVLK、TPEEH、RETMS、PFVVS、GLEAP、ICLLQ），二者的这种同源性特点在易感患者中可能导致出现交叉反应和随之而来的自身免疫性川崎病。

另一种关于SARS-CoV-2感染如何引起炎症综合征的推测是关于超抗原和细胞因子风暴。研究者观察川崎病和中毒性休克综合征（TSS）的关系作为假设，新冠肺炎大流行高峰与儿童出现这种炎症综合征之间时间上的延迟表明，感染可能不是直接影响，而是指向一种免疫介导的过程。超抗原可以刺激克隆性T细胞增殖，这导致在所谓的细胞因子风暴中产生大量促炎细胞因子，如IL-1、IL-6和IFN-γ等引起严重的免疫损伤。

SARS-CoV-2感染后产生新的非传统自身抗体的问题也需要重视。新冠病毒感染后，从无症状感染者到轻型、普通型、重型及危重型，个体间差异很大。造成差别的原因是多方面的，至少包括病毒（如病毒变异）与机体反应的不同。一项多国学者联合研究[8]报道，在987例危及生命的COVID-19肺炎患者中至少有101例检测出一种具有中和作用的抗干扰素的自身抗体。而在663例无症状或轻度SARS-CoV-2感染者中未发现这些抗体，1227例健康人中只有4例存在这种抗体。作者继续进行体外研究，发现这种抗干扰素的自身抗体中和了相应的I型干扰素阻断SARS-CoV-2感染的能力，提示在部分危重型COVID-19肺炎患者体内存在一种物质--能够削弱干扰素抗病毒作用的自身抗体。这也再次表明，新冠肺炎与自身免疫的关联在起因、机制及结果等各方面都是复杂多变的。

以上本文仅介绍了新冠病毒感染与自身免疫关联的一些现象。对于依然在全球肆虐的新冠病毒，人类的认识还很有限，还有许多问题必须深入观察和研究。

参考文献

1. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. April 8, 2020

2. Pascolini S, Vannini A, Deleonardi G, et al. COVID-19 and immunological dysregulation: can autoantibodies be useful? Clin Transl Sci.,2021 ,14(2):502-508. 

3. Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. Covid-19 and autoimmunity. Autoimmune Rew. 2020 Aug; 19(8) : 102597.

4. Garrido I , Lopes S, Simões MS，et al. Autoimmune hepatitis after COVID-19 vaccine - more than a coincidence. J Autoimmun. 2021 Dec; 125:102741.

5. Ghielmetti M, Schaufelberger HD, Mieli-Vergani G, et al. Acute autoimmune-like hepatitis with atypical anti-mitochondrial antibody after mRNA COVID-19 vaccination: A novel clinical entity? J Autoimmun. 2021 Sep; 123:102706.

6. Camacho-Domínguez L， Rodríguez Y， Polo F, et al. COVID-19 vaccine and autoimmunity. A new case of autoimmune hepatitis and review of the literature. J Transl Autoimmun. 2022;5:100140.

7. Kanduc D, Shoenfeld Y. On the molecular determinants of the SARS-CoV-2 attack. Clin Immunol 2020;215:108426

8. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q,et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020 Oct 23;370(6515):eabd4585. 

9. Yu Liu, Amr H Sawalha , Qianjin Lu. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol., 2021,33(2):155-162.

专家简介

闫惠平  教授

首都医科大学附属北京佑安医院研究员、教授、博士生导师

主要从事自身免疫/病毒性肝病实验诊断和临床免疫学研究

国务院享受政府特殊津贴专家

国际自身免疫肝炎组织 (IAIHG) 委员

中国医学装备协会检验分会常委

中国免疫学会临床免疫分会常委

全国临床检验实验室与体外诊断系统标准化委员会委员

佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专委会主任委员

科技部、国家自然科学基金等评审专家

主持自身免疫性肝病研究等获北京市科学技术奖三项、以及发明专利等

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