肾结晶和肾功能丧失

2022-08-31 15:44

过去十年的队列和病例对照研究表明，肾结石时 CKD 的风险增加。

肾结石和肾功能丧失

Nephrolithiasis and loss of kidney function

Keddis MT, Rule AD. Nephrolithiasis and loss of kidney function. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013 Jul;22(4):390-6. doi: 10.1097/MNH.0b013e32836214b9. PMID: 23736840; PMCID: PMC4074537.

近几十年来，肾结石的患病率一直在上升。在确定慢性肾脏病（CKD）的危险因素方面也做出了广泛的努力。本综述的目的是突出近期肾结石与CKD和终末期肾病（ESRD）发展相关的证据。近期调查结果过去十年的几项流行病学研究评估了肾结石病史与CKD之间的关系。在几项研究中，肾结石患者肾功能下降或需要肾脏替代治疗的风险高出约两倍。这种风险似乎与 CKD 的危险因素无关，这些因素在成石剂中很常见，例如高血压和糖尿病。结石形成者中 CKD 的特定危险因素包括复发性尿路感染、鸟粪石和可能的尿酸结石组成、有症状的结石、孤立性肾脏、回肠导管、神经源性膀胱和肾积水。总结最近的证据表明，肾结石病史与 CKD 和 ESRD 风险增加之间存在一致的关系。了解CKD易感性的特征可以更好地指导如何以最佳方式管理肾结石患者并预防这种并发症。

关键词：慢性肾脏疾病，终末期肾病，肾小球滤过率，肾结石

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介绍

肾结石是一种日益普遍的系统性疾病，具有重大的健康和经济后果[ 1-3 ]。肾结石的增加部分归因于其与代谢综合征特征（如肥胖、高血压和糖尿病）的强烈关联，这些特征也在稳步增加[ 4 ]。由于与肾结石相关的代谢紊乱是慢性肾脏病（CKD）的危险因素，因此确定肾结石与 CKD 之间的独立关系可能具有挑战性。除了这种关联之外，我们对将肾结石与不良肾脏结局联系起来的病理生理机制的理解仍然有限。以下讨论将回顾我们对肾结石相关肾脏疾病理解的最新进展，重点介绍肾结石与肾功能丧失和终末期肾病（ESRD）相关的最新发现。我们还讨论了肾结石患者更独特的 CKD 推定危险因素。

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肾结石相关肾损伤的机制

典型的肾结石发作通常需要进行包括血清肌酐水平在内的医学评估。根据结石负荷的特征和程度，输尿管梗阻伴肾盂积水和随后肌酐升高可能随之而来。同样，如果肾盂肾炎使结石发作复杂化，则可能发生急性肾损伤。这两个主要过程最终导致急性肾损伤，伴有肾结石发作，是后续 CKD 的潜在途径。我们目前对输尿管梗阻如何导致肾实质损伤的理解来自关于单侧输尿管梗阻（UUO）动物模型的大量文献。UUO与强烈的肾血管收缩有关，伴有肾小球滤液率（GFR）和肾血流量（RBF）的下降，部分原因是在管内压升高的情况下肾小球反馈机制[ 5 ]。当这一过程延长时，肾脏灌注不足和肾小球硬化可能随之而来。此外，UUO模型的肾组织的特征是间质体积增加、基质沉积、单核细胞浸润和成纤维细胞分化[ 6 ， 7 ]。这些过程由转化生长因子-β（TGF-β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）中的上调介导，两者都已被公认为在肾小管间质炎症和纤维化的进展中起着不可或缺的作用。同样，由感染结石引起的慢性肾盂肾炎易发生肾小管间质炎症和肾瘢痕形成[ 8 ， 9 ]。因此，可以想象，复发性、严重或长期肾结石并发感染或梗阻可能确实导致更永久性的肾损伤和 CKD。

肾结石相关肾损伤的另一个重要方面是结石特异性损伤，值得讨论。Evan等人的优雅工作[ 10 ]在经皮肾镜取石术和皮质肾活检期间利用视频成像来评估一组刷状结石形成剂。他们表明，刷状结石与明显的皮质纤维化有关。刷石成形器中存在间质磷灰石斑块（Randall 斑块）与导管堵塞、收集导管细胞死亡和炎症有关。这一过程可以解释刷状结石所见的肾小管萎缩和皮质纤维化。结石负荷的量也可能导致实质炎症和纤维化的严重程度。一项来自泰国的50例患者（其中90%有鹿角病证据）的样本显示，肾活检结果显示，巨噬细胞浸润伴有广泛炎症，并有间充质上皮细胞转化的证据[ 11 ]。这些发现与肾功能下降相关，并且在该患者样本中代表的不同结石成分中是一致的。类似的炎症和纤维化过程也被描述在罕见的遗传性肾结石中。原发性高草酸尿、腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏、胱氨酸尿和Dent病均与肾实质内不同部位的晶体沉积有关，可能引发后续炎症[ 12 ]。实质晶体沉积、侵袭性结石负担、频繁复发以及对手术干预需求的增加都可能在遗传性结石形成者 CKD 风险增加中发挥作用。

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肾结石引起的慢性肾脏疾病的风险

重要的是要讨论研究肾结石与CKD之间关系的挑战。首先，肾结石对 CKD 的独立贡献可能难以检测，因为结石形成者中共病（如代谢综合征）的患病率很高，预示着 CKD 的风险更高。其次，在尿液代谢异常、结石事件频率、有症状结石与无症状结石以及结石成分方面，结石疾病的详细信息在报告的调查中通常不可用。第三，有证据表明，GFR的降低实际上可以预防肾结石，因为低GFR与尿钙减少以及草酸钙和磷酸钙晶体的过饱和度降低有关[ 13▪ ]。最后，大多数研究都是回顾性的，肾结石和CKD的重叠诊断评估可以增加关联的强度[ 14▪▪ ]。尽管如此，有越来越多的研究调查肾结石与CKD之间的关系，如下一节所述。

早期的研究之一是北卡罗来纳州的Vupputuri等人[ 15 ]。一项病例对照研究纳入了548例新诊断CKD（由国际疾病分类（ICD）-9代码和肌酐大于1.5mg/dl的图表确诊病例）和514例匹配的社区对照组，对患者进行了访谈，以自我报告肾结石病史[ 15 ]。在调整与 CKD 相关的共病后，有肾结石病史的患者发生 CKD 的可能性高出两倍[比值比（OR） 1.9]。

第三次全国健康和营养检查调查的一项研究评估了结石病史与GFR的关系[ 16 ]。他们评估了15 005名接受肌酐测量的成年患者的估计GFR（eGFR），并完成了一项调查，以确定他们是否有肾结石病史。那些报告肾结石病史的人（6%）年龄较大，更有可能是男性和非非裔美国人，并且有冠状动脉疾病史。此外，有肾结石病史的患者的 BMI 高于无结石病史的患者（27.9 vs. 26.9 kg/m2).据记载，成石器的成石速度为 3.4 毫升/分钟/1.73 米2与非石成形器相比，eGFR更低。

一项基于人群的队列研究利用罗切斯特流行病学项目在奥姆斯特德县进行了评估肾结石与CKD风险的相关性[ 17 ]。通过诊断代码检测肾结石，随后通过三种不同的方法评估CKD：诊断代码，血清肌酐长期升高和eGFR慢性降低（<60 ml / min / 1.73 m2).与对照组（n = 10 150）相比，结石形成者（n = 4066）更有可能具有心血管危险因素，例如糖尿病，高血压和肥胖症。当由ICD-9代码定义时，结石成形者患CKD的风险增加51-68%，当由血清肌酐水平长期升高定义时，风险增加25-44%。由于检测偏倚，使用诊断代码检测CKD可能会高估CKD的风险。或者，诊断代码检测血清肌酐水平正常的患者中以蛋白尿为特征的 CKD。根据任何一种定义，CKD的风险都与年龄、性别、高血压、糖尿病或肥胖无关。这项研究强调，肾结石与CKD之间的关系不能简单地归因于肾结石患者中CKD危险因素的患病率增加。

英格兰和威尔士的一项研究评估了成人大型队列（n = 1，574，749）中CKD风险的预测因子[ 18 ]。该研究的目的是开发一种预测工具来估计中度至重度CKD的风险。肾结石病史被认为是 CKD 风险的候选预测因素之一。据检测，只有0.68%的患者具有与肾结石一致的诊断代码/或手术程序，这大大低于已知5%的结石病患病率[ 2 ]。尽管如此，在有肾结石病史的女性中，中度至重度CKD的调整风险为1.27（1.11，1.46），而男性的相关性不明显。

CKD与特定结石成分的相关性以前已经研究过。在结石成分和尿液化学成分的回顾性分析中，GFR 低于 60 ml/min/1.73 m2与较低的尿 pH 值和尿酸结石相关，而磷酸钙结石在 GFR 患者中更为普遍，至少为 60 ml/min/1.73 m2 [ 这确实是一个有趣的观察结果，并整合了高尿酸血症的概念及其与肾结石相关CKD风险的代谢综合征的相关性。应该指出的是，这些发现与台湾的另一项研究一致，该研究表明，非钙基肾结石（鸟粪石和尿酸）患者的eGFR低于60ml / min / 1.73 m2 [ 20 ]. 与鸟粪石结石的相关性归因于复发性尿路感染。

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肾结石引起的终末期肾病风险

肾结石与 ESRD 之间的关联特别重要，因为肾病和死亡率显著。表征肾结石与 ESRD 的关联更具挑战性，因为大多数 CKD 患者比肾脏疾病存活更久，只有少数患者进展为 ESRD。肾结石相关 CKD 的惰性病程可能使与 ESRD 的明确关联难以检测。肾结石患者的常见合并症（如糖尿病和高血压）被广泛认为是 ESRD 的主要原因，而肾结石通常被视为排除性诊断。

法国的一项研究仔细评估了1391例开始血液透析的ESRD患者的队列中ESRD的病因[ 21 ]。他们确定了45名肾结石患者（3.2%），其中肾结石是ESRD的唯一或主要原因，并估计肾结石相关ESRD的发病率为每年每百万人3.1例。注意到两个主要观察结果：鸟粪石和钙是发生ESRD的患者中最常见的结石成分，并且患有肾结石相关性ESRD的女性比男性更多。这是为数不多的通过单个图表综述描述肾结石相关 ESRD 病例特征的研究之一。这些发现与美国肾脏数据系统（USRDS）调查形成鲜明对比，其中0.2%的ESRD病例归因于肾结石;然而，USRDS调查在确定ESRD的原发病因方面存在局限性[ 22 ]。

加拿大最近的一项研究利用艾伯塔省肾脏疾病网络数据库，评估了一般人群中肾结石与ESRD的相关性（n = 3 089 194）[ 23▪▪ ]。肾结石病例（仅占样本的0.8%）通过诊断代码以及医生声明确定。他们表明，在长达11年的随访期间，任何肾结石发作都与后续ESRD（危险比2.16），CKD（危险比1.74）或血清肌酐加倍（危险比1.94）的风险增加有关（图 1 ).这些关联独立于其他共病。有趣的是，他们还观察到性别的重大变化，因此在女性中，女性肾结石与ESRD的相关性比男性更强。肾结石与ESRD相关性的强度与其他研究一致，女性对肾结石相关ESRD的易感性再现了既往研究的结果[ 18 ， 21 ]。

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图 1

多变量调整风险比的森林图，用于不同亚组肾结石的ESRD风险。经许可改编[ 23▪▪ ]。终末期肾病，终末期肾病。

奥姆斯特德县一项基于人群的匹配队列研究评估了这种关联，随访时间长达25年[ 14▪▪ ]。这项研究的一个独特优势是，他们利用诊断代码（n = 6911）评估了肾结石的关联，并在一个子集中，手动图表审查以验证有症状的结石形成者（n = 2457）。注意到几个重要的观察结果：与对照组相比，基于经过验证的有症状结石形成剂子集的ESRD事件风险再次高出约两倍（风险比1.98）（图 2 );在调整合并症和基线CKD后，ESRD的风险仍然存在;与对照组的ESRD患者相比，发生ESRD的结石成因者更可能患有复发性尿路感染，回肠导管，神经源性膀胱或肾积水;肾结石引起的 ESRD 的可归因风险计算为 5%。肾结石引起的 ESRD 风险为 5%，这表明肾结石及其相关的泌尿系统疾病对 ESRD 负担的贡献很小，但不可忽视。

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图 2

与对照组相比，有症状结石形成者的累积 ESRD 发病率。经许可改编[ 14▪▪ ]。终末期肾病，终末期肾病。

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慢性肾脏病肾结石相关危险因素

除了代谢综合征、肾结石和 CKD 之间的相互作用外，还确定了肾结石相关 CKD 的几种结石特异性危险因素。肾结石相关 CKD 的推定危险因素如下：

新陈代谢的

高血压
糖尿病
肥胖
微量白蛋白尿

解剖

回肠导管
神经源性膀胱
孤立性肾
积水

特定结石

鸟粪石
尿酸
症状的

传染性

鸟粪石
复发性尿路感染

别人

女性。

在潜在的肾脏供体中，那些既往有症状肾结石的人更容易患白蛋白尿，而在那些只有无症状结石的人中，白蛋白尿的风险没有增加[ 24 ] Naganuma等人[ 25 ]评估了日本102名因膀胱恶性肿瘤而接受回肠导管尿道转移的患者，并确定了CKD患者的特征。他们认为肾结石在CKD患者中更常见。此外，这种关联与高龄、高血压或肾盂积水既往史无关。

奥姆斯特德县一项基于人群的匹配病例对照研究确定了53例肾结石和CKD患者的危险因素，而106例患者为肾结石且无CKD患者的危险因素[ 26 ]。肾结石和CKD患者更可能患有高血压，糖尿病，频繁尿路感染，鸟粪石结石和使用别嘌呤醇。然而，在多因素分析中，只有糖尿病、尿路频繁感染和使用别嘌呤醇治疗是肾结石患者CKD的独立危险因素。

CKD 的一个潜在重要危险因素是结石病的手术治疗。一些研究评估了经皮肾镜取石术与 CKD 长期风险的相关性。一项较早的研究评估了16例基线肌酐高于1.4mg/dl的患者，并在肾镜取石术后平均随访51个月[ 27 ]。三名患者在手术后进展为ESRD需要透析，他们都患有糖尿病，一名患者有孤立的肾脏。一项大型研究纳入了177例接受经皮肾镜取石术并接受平均43个月随访的CKD患者，结果仅16.4%的患者发现肾功能恶化[ 28▪ ]。大多数接受肾镜取石术的CKD患者在至少1年的随访后肾功能相同或改善。另一项研究显示，经皮肾镜取石术后CKD进展的独立危险因素是糖尿病和尿路感染[ 29 ]。Bilen等人[30]在eGFR低于 60ml /min/1.73 m的患者队列中评估了术后3个月经皮肾镜取石术对eGFR的影响。2在130名eGFR恶化的患者中，只有5名患者需要透析。他们还证实，尿路感染是肾功能恶化的预测因素。因此，经皮肾镜取石术似乎通常耐受性良好，但与其他肾结石患者一样，并发糖尿病和尿路感染是CKD进展的危险因素。

根据动物研究中实质损伤的证据，已经提出了由肾挫伤引起的冲击波碎石术后的急性和慢性肾功能不全[ 31 ];然而，人类临床研究并未证实手术后长期随访肾功能有任何显著丧失[ 32 ]。这一发现也适用于孤立性肾患者[ 33 ]。肾结石肾切除术确实会降低肾功能[ 34 ]。

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结论

过去十年的队列和病例对照研究表明，肾结石时 CKD 的风险增加。肾结石与 CKD 和 ESRD 风险显著增加两倍相关，而与其他已知的 CKD 危险因素无关。肾结石相关的合并症（例如尿路感染）可能特异性地引起肾实质损伤。需要进一步的研究来更好地定义和表征肾结石相关的 CKD 以及这种并发症风险增加的患者。

要点