写意讨论丨治疗AD，Aβ淀粉样蛋白假说被证伪了？

陈荣

在AD的整个发病机制中，Aβ学说一直是公认的经典学说，目前已经出版了2万多篇关于Aβ和AD相关的文章。尽管有些学者质疑，但主流资料仍认可其在AD中的核心地位。讨论开始前，我们先回顾一下Aβ学说的历史及其应用。  

叶克强

至少从基础研究上来讲，这个假说基本是在被抛弃的路上。

陈荣

王亚宁

AD药物失败的刻板印象至深，导致很多人，包括渤健，还未见成果，自己就先否定。

Aduhelm试验入组患者几乎80%都是轻度认知损害（Mild cognitive impairment，MCI），当患者特别严重时，已经属于一种不可逆的状态，至少现在的药物基本无效，所以大家都在研究早期AD。

Aduhelm试验的Aβ基线平均数是1.4，该药将Aβ从40%降到了10%，几乎所有Aβ都被清掉了。78周内降幅这么大属实不易，而且随着时间的延长，信号会越来越大。但很可惜，两个完全一样设计的III期试验，一个成功，另一个失败，而且失败的是最重要的一个临床终点和最想要试验的高剂量组。

FDA认为Aduhelm有潜力，所以根据专家的建议再进行分析、验证、举行内部专家讨论会。但也由于FDA的坚持，各种负面消息蜂拥而至。FDA的内部意见也不统一，统计部门是唯一一个坚决不同意批准的部门。他们做了大量的敏感分析，认为该药无效。

不过最后，FDA审评团队还是在巨大的压力下，得到FDA更高层的支持批准了Aduhelm，并在批准的三周后公开审评报告，用创历史的最快速度，想让大家看到FDA最详细的分析，但是很明显，大家都没怎么看这份报告。FDA想找一些有名的杂志帮忙宣传，然而他们的配合度也不高。

陈荣

叶克强

陈荣

魏东

第一，我们对于AD的定义是不正确的。当时，对AD患者的定义是根据去世之后大脑里的斑块进行确认。所以在那个时候，入组的患者估计有一部分根本不是AD。

第二，根据以往经验。此前，Elan和惠氏联手开发的实验性疫苗项目，因为在一些患者中会引起危险的脑炎而搁置。后来研究表明，疫苗确实清除了一些破坏大脑的斑块，但他们的症状并没有减轻。当时，我们就怀疑，对于太晚期的患者，Aβ实际上没有太大的作用。

从那个时候开始，我们就有了“early AD”的想法，这个概念比MCI还要早期，但在临床上是没有定义的。

第三，剂量问题。Bapineuzumab是第一个真正针对Aβ42的抗体。当时我们认为，Bapineuzumab确实可以清除一部分斑块，但由于安全性不够，无法提高剂量，最后的结果也不太好。

在Elan研究AD药物时，我们自始至终都相信关键问题是Aβ40和Aβ42。至于到底是寡聚体还是最后形成的斑块有毒，从临床角度对我们来说并不是很重要，我们测试的是biomarker会不会因此改变。