皮肤型神经纤维瘤的治疗方案及研究进展

朱倍瑶，魏澄江，王薇，顾斌，李青峰，王智超

上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科（上海  200011）

基金项目：国家自然科学基金资助项目（82102344、82172228）

通信作者：王智超，Email：wangzhichao@sh9hospital.org.cn

关键词：1型神经纤维瘤病；皮肤型神经纤维瘤；治疗方案；研究进展

引用本文：朱倍瑶，魏澄江，王薇 , 等. 皮肤型神经纤维瘤的治疗方案及研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2022, 36(9): 1064-1071 doi: 10.7507/1002-1892.202205072

 摘　要

目的    总结目前临床常用的皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）治疗方案以及相关研究进展。

方法    广泛查阅cNF治疗相关文献，对现有治疗方案的适应证及其疗效，以及药物临床研究进展进行总结分析。

结果     cNF是1型神经纤维瘤病的一种标志性特征，对患者外观和生活质量产生极大负面影响。目前该病治疗缺乏统一标准。侵入性治疗是临床常用治疗方案，其中手术治疗疗效确切，但不适用于大量瘤体患者；CO2激光消融、激光光凝、电干燥、射频消融等方法能一次性治疗大量瘤体，兼具处理速度快和治疗效果好的特点，但会导致色素减退、色素沉着或大量瘢痕形成。靶向药物展现出了广阔应用前景，针对Ras-MEK通路、 Ras-mTOR通路、受体酪氨酸激酶等方面的药物临床研究正在开展，尚未批准上市。

结论     近年来，cNF的治疗发展迅速，具有广阔前景，但各治疗方案适应证有待进一步临床研究明确。

正　文

神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，临床上以1 型神经纤维瘤病（neuro-fibromatosis type 1，NF1）最常见，占患者总数90%以上[1]。该病多为Nf1基因突变引起，全球发病率为1/3 000～1/2 500[1-2]。与正常人相比，NF1患者平均  寿命减少8～21年[2-3]，罹患恶性肿瘤的风险增加2～5 倍[4]。NF1临床表现多样，神经纤维瘤是其中一种典型表现，为神经纤维鞘中雪旺细胞瘤样增生，通常是一种良性肿瘤[1, 5]。神经纤维瘤根据临床病理表现及是否累及主干神经，可以分为丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，pNF）和皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）两类。几乎所有NF1 患者都有cNF[6]，瘤体可累及表皮和真皮，质感柔软，呈离散或弥漫分布，数量从数十个到数千个不等，大小从几毫米到几厘米不等，部分患者会出现瘙痒或疼痛症状。cNF严重影响患者外貌以及躯体功能，随着瘤体缓慢生长，这种持续且进行性影响会给患者带来巨大心理负担，儿童还可能发生学习障碍和适应不良的问题[7-8] 。

cNF是NF1 患者主要治疗诉求之一，病因治疗和外貌修复问题亟需解决。cNF临床表现多种多样，在瘤体数量、大小、位置以及患者发病年龄、外观和症状等方面存在较大个体差异，因此个体化与精准化治疗显得尤为重要。本文回顾了cNF自然史，对临床治疗方法进行综述，以期为cNF患者制定个体化治疗方案提供参考，并展望进一步临床研究方向。

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cNF自然史

cNF多表现为离散结节，可在任何年龄发生，随着时间推移，cNF大小和数量都会增加[9-11]。根据形态学发展阶段，cNF可分为5种类型，分别为初生/潜在型、扁平型、无蒂型、球状型及有蒂型（图1）[9, 12]。初生/潜在型cNF无法经触诊探查，可以通过高分辨率超声和光学相干断层扫描成像等技术检测[9, 13]。扁平型cNF有色素沉着，皮肤表面无突起或略有突起。无蒂型cNF明显突出于皮肤，突出高度可达8～10 mm，有时会有红斑或色素沉着。球状型cNF是一较大结节。有蒂型cNF瘤体  和皮肤间有一蒂部相连。

图 1     cNF形态学发展阶段

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cNF治疗方案

cNF治疗以手术切除为主，这也是目前最有效且可靠的治疗方案[12]。CO2激光消融、激光光凝、射频消融和电干燥等方法也可通过破坏瘤体达到治疗效果，但有其适应证，而且具有各自优势和局限[12]。目前临床缺乏治疗cNF的特效药物，但该病具有全身性和系统性特点，因此药物治疗具有巨大应用前景。

2.1    侵入性治疗

2.1.1    手术治疗　手术可完全切除cNF瘤体，获得理想美容效果，并能留取组织样本进行病理检查[14]。但cNF患者大多皮肤受累范围广泛且瘤体较多，一般无法切除所有瘤体，故目前该方法不作为常规治疗手段，仅用于治疗瘤体较少、较大且有症状的cNF患者。有蒂型cNF瘤体切除后遗留创面较小，一般可直接缝合；瘤体较大或分布广泛时，切除后遗留创面可采用游离皮片移植或瘤体表面皮片回植修复；头面部瘤体切除后，可采用邻近皮瓣或扩张皮瓣修复创面[15]。

传统切除手术要求在无菌环境中进行，患者需全身麻醉，并且对术者专业知识要求较高，手术有出血和感染的风险。近期，Chamseddin等[16]提出的改良活检切除术操作相对简便，患者仅需局部麻醉，术中先用刀片剃除瘤体表面和周围皮肤，再用镊子夹住位于真皮的瘤体向外提起，用刀片切除白色胶原性瘤体，遗留创面直接间断缝合。该术式适用于各种大小的无蒂型、球状型及有蒂型cNF，切除每个瘤体用时不超过2 min，且为门诊手术，手术器械简单易得，除了医生之外，护士和技师皆可完成。他们的前瞻性研究结果显示，改良活检切除术能获得极好的美容效果，并发症仅有色素沉着和肥厚性瘢痕，患者对手术满意度高，术后皮肤科生活质量指数（DLQI）量表中的症状感受、日常活动、休闲、人际关系和治疗体验条目均较术前显著改善。然而，即使是上述改良术式，每次手术也只能切除10 余个cNF瘤体，对轻症cNF患者来说是一种有效治疗方案，但对瘤体分布于全身多处的患者来说仍难以达到美容效果。除了切除瘤体数量有限之外，手术切除后往往会遗留瘢痕。因此，除cNF生长在乳头或会阴等敏感区域外，一般不推荐手术治疗。

2.1.2    CO2激光消融　CO2激光消融是通过CO2激光快速加热和蒸发细胞内水分来破坏瘤体组织[17]。该技术较为成熟，已用于治疗多种表皮或真皮病变，与手术切除一样，是cNF 一线治疗方法[18]。目前，国外已有多项回顾性研究报道CO2激光消融治疗全身多发cNF的效果，但国内仅有病例报道[19-20]，缺少系统临床研究。对于较小且突出皮肤的cNF，可采用20～50 W CO2散焦光束；对于较大或皮下cNF，则需切开皮肤，用镊子挤压并夹住瘤体，再通过聚焦光束使之凝固蒸发或坏死[21-22]。CO2 激光消融最初仅用于治疗直径<1 cm的cNF[21]，随着技术发展成熟，现已用于所有直径<3 cm的cNF，尤其适用于球状型和有蒂型[23]。该治疗方法操作简便，一次可消融上百个瘤体，美容效果好，同时能够封闭小的神经末梢，缓解疼痛症状，患者对治疗满意度高[21-25]。此外，该方法治疗后创面无需缝合即可止血，提高了手术速度和愈合质量，术后病灶仅遗留相应大小的扁平脱色瘢痕[21, 23]。

一项针对106例cNF患者的研究显示，CO2激光消融治疗直径<1 cm的无蒂型、球状型、有蒂型cNF，患者满意度为90%，且94%患者希望接受进一步治疗，但局部感染和增生性瘢痕发生率分别高达15%和22%[26]。增生性瘢痕的发生可能与局部感染、术后创伤或脉冲重叠等有关[27]。另一项研究中有患者出现了cNF复发情况[24]，可能与消融深度不够有关。尽管CO2激光消融存在治疗后色素减退、色素沉着、瘢痕形成，甚至烧伤皮肤组织风险等问题，但大多数患者在症状、日常活动、社交活动以及心理状态等方面有大幅改善[21]，提示CO2激光消融是一种理想的手术替代方法。最近有报道在CO2激光消融前，可将脉冲染料激光作为辅助治疗，不仅能缩小瘤体体积，降低复发可能，还能明显降低色素脱失的风险，其机制可能是脉冲染料激 光抑制了成纤维细胞增殖[28]。

2.1.3    激光光凝　激光光凝是通过激光对皮肤的热效应达到破坏组织的目的，具有微创、简便及快速的优点，目前国外应用广泛，国内亦开始普及[29]。常用激光类型包括Nd∶YAG 激光和Er∶YAG 激光。1 064 nm Nd∶YAG 激光能穿入真皮层而不损伤表皮，并且可以被黑色素吸收，达到提亮肤色效果，被广泛用于祛斑、祛痣以及皮肤年轻化的治疗[30]。2 940 nm Er∶YAG激光对应了水的峰值吸收系数，吸收率是CO2的10～15 倍，能够精确控制组织消融并减少热损伤[31]。

激光光凝治疗适用于突起高度≤5 mm的小型扁平型cNF，在表面麻醉条件下即可进行。激光仪器探头具有表面冷却功能，在治疗前预冷可以达到镇痛和对表皮的热保护作用[32]，可叠加脉冲达到更好疗效。该方法最大优势在于微创，几乎保留了完整表皮，加之一次性可治疗大量cNF，在面部中小cNF的治疗中可获得出色的美容效果，两个疗程后95%以上病变明显消退且无复发[32]。有团队对cNF剃须切除术后患者进行1 444 nm Nd∶YAG激光光凝治疗，部分瘤体切除后遗留的增生性瘢痕和色素沉着得到极大改善，预后十分理想[33]。

Nd∶YAG 激光亦可通过间质激光光凝术（interstitial laser photocoagulation，ILP）对cNF进行破坏治疗，适用于突起高度>5 mm的cNF。ILP常用于治疗结节和肿瘤[34-35]，在治疗无法手术切除或手术后复发的神经瘤中也取得了良好疗效[36]。ILP具体步骤为局部浸润麻醉后，将激光纤维插入瘤体中，抽出过程中同时进行光凝，可见瘤体收缩。除偶有感染、溃疡和色素沉着发生外，治疗效果满意[32]。上述并发症能通过控制温度、纤维与瘤体的距离和激光治疗时间等避免[32, 37]。

研究发现，1 064 nm Nd∶YAG激光作用于真皮层，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白再生，并且增加了水通道蛋白、丝聚蛋白和热休克蛋白70 的表达，促进了真皮重塑、表皮增生、新胶原形成、成纤维细胞增多和血管生成[30, 38]。

一项前瞻性研究对比了电切除、CO2以及Er∶YAG 激光治疗cNF的效果，结果显示Er∶YAG激光在热坏死区域、手术疼痛、瘢痕发生率、红斑持续时间和美容效果方面均优于其他两种方式，而且并发症仅有皮下静脉出血、色素沉着或减退[39]。Er∶YAG 激光治疗的光热选择性能阻止不必要的热扩散，从而减少瘢痕生成、持久性色素沉着、血管和纹理改变等其他副作用，整体恢复期大大缩短[39]。

2.1.4    电干燥　电干燥是指直接对cNF 进行电灼，使病变组织干燥凝固并坏死脱落，一般用于治疗皮肤赘生物。对于无蒂型cNF，电灼设备可直接对其进行破坏；对于球状型或有蒂型cNF则需将电灼针尖插入瘤体或挤出病变组织后再电灼[40]。该方法的突出优势是每次可由多人操作多个电灼装置，达到一次性处理数百个cNF的目的，治疗时间短，美容效果好，患者满意度高。针尖烧灼后能够即时止血，不需要缝合。与CO2激光消融的浅表穿透相比，电灼对皮肤穿透力更强，因此复发率可能更低，目前研究均无复发报道。早期电干燥会导致cNF周围正常组织热坏死，随着广泛改用更细的电极（如Megadyne或Colorado针）后，该问题得到极大改善[41]。

2.1.5    射频消融　射频消融是将交流电从探头尖端传递到皮肤，对目标组织产生热效应进而破坏[42]。该技术广泛用于消融肿瘤等皮肤病变，其电极尖端的高能量通量赋予局部热效应而不损害周围正常组织，并且能够诱导止血效应以减少术中出血[43]。射频消融相较于传统手术，治疗时间更短、治疗后瘢痕更少，相较于激光光凝穿透更深，相较于电干燥产生的热坏死更轻微。其不足之处在于仪器价格较高，且消融深度需要术者把握，如太浅则消融不完全，可能存在残留导致复发；如过深则会造成萎缩性瘢痕[43]。目前应用于临床的侵入性治疗方法  适用范围及优缺点详见表1。

2.2    药物治疗

2.2.1    靶向Ras-MEK通路　Nf1基因突变使NF1 患者体内细胞无法对Ras信号进行有效负向调控，Ras 持续激活促使NF1 生长与发展。靶向Ras通路是治疗NF1的有效策略。MEK是Ras通路组成部分，MEK1/2抑制剂司美替尼在针对NF1 相关pNF患儿的临床试验中取得了成功[45- 46]，治疗cNF的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02839720）。不同于口服的司美替尼，另一种正在研发的MEK抑制剂NFX-179以凝胶形式局部用药，一项随机、双盲、平行对照的Ⅱa期临床试验也已经开展（NCT05005845）。

2.2.2    靶向Ras-mTOR通路　mTOR是Ras 下游另一个关键信号，在Nf1–/–小鼠胚胎的成纤维细胞中mTOR失调。西罗莫司靶向抑制mTOR，有病例报道局部应用西罗莫司凝胶能使cNF缩小且疼痛明显缓解[47]，含有2%西罗莫司的NPC-12G凝胶正在开展Ⅲ期临床试验（NCT04461886）。

依维莫司也是mTOR 抑制剂，在一项开放标签、单臂Ⅱ期临床试验中，口服依维莫司能显著减小cNF体积，平均高度百分比和最大高度也都有所降低，虽然存在一些感染和胃肠道不良事件，但程度均较轻微[48]。

2.2.3    靶向受体酪氨酸激酶　VEGF在cNF中过度表达，刺激内皮细胞增生，发挥促血管生成的作用，有助于肿瘤扩散[49]。靶向VEGF 的雷珠单抗治疗cNF的疗效正在研究中（NCT00657202）。

NF1相关肿瘤发生发展需要肥大细胞中的c-Kit信号转导，伊马替尼是受体酪氨酸激酶c-Kit的小分子抑制剂，目前尚无临床试验证实其有效性与安全性，仅有散在病例报道应用治疗cNF，可能引起严重坏死性溃疡[50]。亦有病例报道了伊马替尼的矛盾效应，既能抑制cNF新发，又对已存在的  cNF具有促生长作用[51]。

2.2.4    针对微环境的治疗　如上所述，cNF微环境的一大特征即为肥大细胞过度浸润，它对cNF的发生和维持起着重要作用。早在20 世纪就有研究证实了肥大细胞稳定剂酮替芬能够明显改善cNF相关的瘙痒、疼痛和压痛症状，但对于cNF本身生长抑制并不明显[52-53]。近期，有报道1 例从婴儿期开始持续服用酮替芬30 年的cNF患者，其肿瘤生长得到了有效控制[54]，提示酮替芬主要作用于NF1 患者的未成熟肥大细胞，而对于已经发生的cNF效果十分有限[55]。亦有研究表明，酮替芬虽能通过调节肥大细胞对c-Kit配体的趋化性来抑制肥大细胞脱颗粒，但这种抑制效果在Nf1基因缺陷小鼠模型中却未观察到[56]。

对于其他免疫调节功能的研究亦在进行。Toll样受体参与固有免疫，咪喹莫特是靶向TLR7/8 的小分子激动剂，咪喹莫特乳膏已广泛用于治疗各类皮肤病变，用于治疗cNF的临床试验（NCT00865644）已完成，但尚未公布结果。因为皮肤屏障可能阻止药物的经皮渗透，所以外用乳膏效果有待商榷。

双氯芬酸是一种常见的非甾体类抗炎药，通过抑制环氧合酶1/2来减少前列腺素生成。有研究将双氯芬酸注射至患者cNF瘤体内并获得一定效果，部分cNF坏死并脱落，但无显著意义[57]。近期一项开放、对照的Ⅱ期临床试验中，采用激光微孔方法促进局部双氯芬酸凝胶的吸收，虽参与者对激光微孔方法耐受良好，但cNF在大小或组织病理学方面无显著改变[58]。这可能与药物渗透不足、浓度不够或微孔愈合有关。另外，双氯芬酸抗血管生成活性较低可能也是一个影响因素。NF1 的发生机制和  部分cNF药物的作用靶点见图2。

图 2     NF1的发生机制和部分cNF药物的作用靶点

2.3    其他治疗

2.3.1    光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）　PDT是一种较为成熟的肿瘤疗法，肿瘤细胞可以选择性地摄入光敏剂，然后用光照射激活光敏剂，从而导致肿瘤局部破坏[59]。这是一种选择性靶向肿瘤而对周围正常组织无损害的方法，已在多种皮肤病、肿瘤中应用，如光化性角化病、基底细胞癌和Bowen 病[60]。目前在cNF中的应用已完成Ⅰ期临床试验，氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid，ALA）是原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）的前体，在肿瘤中吸收并转化为PpⅨ后被630 nm红光激活，发生细胞毒性作用造成肿瘤细胞凋亡[59]。结果表明ALA-PDT具有NF1 高特异性，微针经表皮递送ALA的渗透性较好，PDT治疗后NF1 肿瘤有缩小趋势，但病灶生长率无显著变化，这可能是由于成熟cNF中的纤维组织代谢不活跃[59]。同时，该方法可能存在疼痛、穿透深度不足和治疗瘤体数量有限等问题。尽管如此，PDT 侵入性小、选择性高、患者满意度高，给cNF的治疗提供了新思路，目前 Ⅱ期临床试验（NCT02728388）正在进行。

为了解决PDT的穿透深度问题，学者们测试了多种辅助方式以促进药物渗透。结果表明物理方法与局部给药结合简单高效，除了微针递送之外，预热、点阵激光、Er∶YAG 激光和离子电渗疗  法等技术均对药物递送效果有极大改善[61-62]。 

2.3.2    高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）　HIFU通过组织对超声的热吸收达到热消融效果。临床上HIFU 已应用于肝癌、前列腺癌、子宫肌瘤和甲状腺结节等多种肿瘤的治疗，同时亦可用于溶脂、除皱、提拉和紧致[63-64]。HIFU 无创且快速，能够实现消融过程的实时可视化，减少疼痛、感染和瘢痕的发生，并发症仅有水肿和红斑[63]。目前HIFU 治疗cNF的多中心开放标  签Ⅰ期临床试验（NCT05119582）已经展开。

2.3.3    脱氧乙酸　脱氧乙酸是人类胆汁酸的脂解成分，可破坏脂肪细胞膜，导致细胞死亡，临床上用于颏下等部位的局部减脂。目前有临床研究旨在比较980 nm激光、755 nm激光、射频注射和Kybella注射（主要有效成分为脱氧乙酸）治疗cNF的有效性（NCT04730583），尚无结果报道。由于cNF的组织学构成并无脂肪成分，Kybella作用效果仍不明确。

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总结与展望

cNF作为不会恶变的良性肿瘤，给患者外观上带来的负面影响巨大。cNF的治疗很大程度上遵从患者意愿和期待，以对症治疗为主，根据瘤体部位、范围、大小和负荷量进行评估和制定个性化方案。从现有治疗方法来看，侵入性治疗应用最广泛。针对较大、少量或位于敏感区域的cNF，可以选用外科手术治疗；范围分布较广或数量较多的cNF，则选用CO2 激光消融、激光光凝以及电干燥等方法。需要注意的是，侵入性治疗往往会留下瘢痕或出现色素沉着等并发症，这需要术前对患者进行心理建设和综合评估。然而，目前各方法适应证尚未明确，不同情况下治疗方法孰优孰劣也无定论。并且，已有的临床研究多为单中心回顾性研究，样本量较小，纳入人群多局限在高加索人种，存在偏倚和混杂因素。目前，我国尚无针对cNF治疗的临床试验，亟需进行前瞻性随机对照研究。

近年来，随着科学家们对NF1 起源及发育的分子机制探索逐步深入，药物靶向治疗展现了广阔前景，尤其是司美替尼在pNF 治疗中取得了里程碑式成效。但是，药物在cNF中的应用有许多尚未解决的问题，与之相关的研究也不如pNF 和恶性外周神经鞘瘤成熟。深入研究明确cNF起源细胞和发生机制，有助于发掘干预cNF的潜在靶点。除了NF1 特征性肥大细胞和雪旺细胞外，神经细胞、巨噬细胞和T细胞等组分的功能和角色仍需进一步阐明，免疫调节分子、生长激素受体、JAK/STAT通路和TGF-β的研究也有待深入，靶向Hippo通路和性激素信号在cNF动物模型中均表现出了一定潜力[65-66]。但将这些靶点从基础研究到临床转化还有很长的距离。另一方面，基因学检测能够帮助病情诊断和预测，NF1 的二次突变及其在cNF发生发展过程中的表观遗传可能部分解释cNF的异质性，对遏制肿瘤进展有所帮助。同时，由于皮肤屏障的存在，局部给药收效甚微。值得期待的是，研究者们近来积极尝试使用理化方法（如微针递送、预热等）结合局部给药方式，促进药物的吸收和转化，但同样需要大样本前瞻性临床试验进行探索和验证。

总体来说，cNF治疗的最终目的是改善患者的容貌和生活质量，临床研究中除了针对cNF本身的去除和修复外，还需对患者的心理状态、躯体功能和社交改善程度进行评估。目前，我们有必要综合有效性和安全性，对各类治疗方法的适应证进行细分，实现cNF的规范化和个体化治疗。

通信作者

王智超，上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科副主任医师、副教授。上海市青年拔尖人才、上海市科委青年科技启明星获得者，入选上海市教委“晨光计划”人才项目、上海市科委青年科技英才扬帆计划。主要从事整复外科学的临床和科研，开展I型神经纤维瘤病的综合诊疗，作为主要研究者之一开展多项NF1相关国际孤儿药及国内创新药物的临床试验，推动Selumetinib的上市研究，并作为第一作者撰写中国首个I型神经纤维瘤病诊疗专家共识。目前第一作者及共同第一作者SCI论文20篇，通讯作者及共同通讯作者21篇，包括Lancet Neurology、JAMA Facial Plastic Surgery等领域等高质量杂志。取得国家发明专利2项，主持和参与多项国家级、省部级科研项目，并担任Annals of Translational Medicine、Translational Pediatrics等杂志的编委。

第一作者

朱倍瑶，上海交通大学医学院在读博士研究生，师从上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科李青峰教授。

参考文献：略

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