CASPIAN研究：度伐利尤单抗联合化疗（D+EP）治疗的SCLC患者的疗效和安全性

小细胞肺癌（SCLC）是侵袭性较强的一种肺癌亚型，占肺癌的15％-20％。在SCLC中，广泛期SCLC最为多见，约占70％。尽管一线化疗方案初始缓解率较高，但绝大多数患者容易出现耐药情况，甚至迅速复发，导致广泛期SCLC患者预后较差，中位生存期只有10个月左右。

免疫治疗的出现给SCLC的治疗注入了新鲜的血液，有效地延长了患者的生存期。2019年《柳叶刀》杂志上发表的CASPIAN研究数据显示了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗的长生存获益。在随后的2021年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）上公布了该研究3年OS数据，度伐利尤单抗联合化疗组的3年OS率达17.6%，是目前为止免疫治疗SCLC最长的生存数据。

近日，2022年世界肺癌大会（WCLC）上一项关于CASPIAN研究的最新进展，该研究对广泛期SCLC的生存预测指标进行了探索，并发现在治疗12周时获得肿瘤缓解的患者接受度伐利尤单抗联合化疗的生存获益更大。

CASPIAN研究是一项随机、开放、全球多中心的III期临床研究，探索了度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类化疗（D+EP）与单独化疗（EP）相比治疗既往未接受过任何治疗的广泛期SCLC患者的疗效和安全性。

该研究共纳入了805例广泛期SCLC患者，随机分组接受D+EP治疗和单独EP治疗。研究结果显示，接受D+EP的患者对比接受单独EP的患者有更好的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且肿瘤缩小的比例更高。然而，尚不清楚肿瘤缩小的程度与患者的OS和PFS 是否相关。

基于此，研究者在CASPIAN研究中患者开始治疗后的不同时间点（6、12、20周），根据研究者评估的RECIST v1.1标准将存活患者分为应答者（完全或部分肿瘤缩小）和无应答者（肿瘤未缩小），评估不同时间点应答者和无应答者的OS和PFS的差异。

研究者对CASPIAN研究截止至2020年1月的数据进行PFS和OS的landmark分析。并在第6、12和20周分别使用Kaplan-Meier法评估应答者和无应答者的OS和PFS差异。

1. 治疗12周时的肿瘤缓解可作为预测OS和PFS的良好指标

研究结果显示，在12周时仍存活的患者中，与EP组相比，D+EP组的应答者比例高于EP组（图1）。

图1 . D+EP组和EP组治疗12周时的应答者比例 与治疗12周时无应答者相比，D+EP组应答者的OS和PFS较长，但D+EP组观察到的OS和PFS事件较少（表1、表2）。
表1. 应答者和无应答者之间的OS差异

表2. 应答者和无应答者之间的PFS差异

为了进一步了解治疗第12周时应答者和无应答者的OS率和PFS率，研究者根据第12周时患者的应答状态进行了OS和PFS的Kaplan-Meier分析，并绘制生存曲线（图2、图3）。

在D+EP组（图2）中：

应答者的2年OS率为：35.4%（95%CI：25.8% - 45.1%） ；

无应答者的2年OS率为：9.0%（95%CI：4.7% - 15.2%）。

在EP组（图3）中：

应答者的2年OS率为：9.4%（95%CI：4.1% - 17.3%）；

无应答者的2年OS率为：8.4%（95%CI：3.2% - 16.7%）。

每个治疗组中，应答者的OS率和PFS率均显著高于无应答者（每个治疗组的OS和PFS均为p<0.001）。

此外，多变量模型分析发现，第12周时的缓解（OS和PFS的p值<0.001）以及治疗和缓解的交互项（用于测量D+EP组和EP组之间缓解对生存期影响程度的不同；OS的p值为0.023，PFS的p值为0.004），均与较长的OS和PFS显著相关。

图2. D+EP组治疗12周时应答者和无应答者的OS的Kaplan-Meier曲线

图3. EP组治疗12周时应答者和无应答者的OS的Kaplan-Meier曲线

研究还发现，与接受EP治疗的应答者相比，接受D+EP治疗的应答者在随访期间发生OS或PFS事件的可能性显著降低[OS的HR=0.56（95%：0.41-0.77），PFS的HR=0.59（95%：0.44-0.79）]（表3），再一次验证了度伐利尤单抗联合化疗的治疗方案对患者的生存获益。
表3. 随访期间D+EP组和EP组应答者和无应答者发生OS和PFS事件的可能性

2. 治疗6周和20周时的肿瘤缓解也具有较好的长期生存预测价值
敏感性分析发现，在治疗6周和20周观察到的数据与12周的相似，三个时间点的缓解均与两个治疗组的OS和PFS显著延长呈正相关，提示标志性时间点（6、12和20周）的缓解可能是广泛期SCLC患者长期生存的良好指标。不过，12周代表着CASPIAN研究中诱导化疗完成的时间点，基于OS和PFS的C-index（一致性）指数，显示时间点12周具有更好的预测价值。

本文指导专家：华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任 董晓荣 教授

文章来源：医学界肿瘤频道

参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2]朱林霄，黎友伦.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的临床研究现状[J].临床肺科杂志，2020，25（5）：788-793.