结晶性肾病(2)

Crystalline nephropathies

Herlitz LC, D'Agati VD, Markowitz GS. Crystalline nephropathies. Arch Pathol Lab Med. 2012 Jul;136(7):713-20. doi: 10.5858/arpa.2011-0565-RA. PMID: 22742545.  

肾脏是晶体沉积的有利部位，因为在滤过过程中，离子和分子的浓度在肾小管水平达到高浓度。本综述重点介绍4大类结晶性肾病：（1）蛋白血症相关，（2）药物诱导，（3）含钙，（4）代谢或遗传。目的—为准确识别肾脏中遇到的不同类型的晶体提供一个框架，以便制定适当的鉴别诊断并指导额外的测试和治疗。数据来源 —回顾相关已发表的文献以及在高容量肾脏病理学实验室获得的实践经验。结论：准确鉴定肾脏中遇到的晶体对于检测从血液系统恶性肿瘤到药物毒性再到代谢紊乱的疾病至关重要。需要详细的临床病理学相关性来准确诊断大多数结晶性肾病的根本原因。

晶体是由原子、离子或分子组成的均匀固体，这些原子、离子或分子在各组成部分之间具有固定的距离，形成有序的、重复的三维图案。由于肾脏作为过滤器官，接收25%的心输出量，并在血浆过滤和尿液形成过程中将离子和分子集中在肾小管中，因此肾脏是晶体沉积的主要部位。结晶性肾病是一个术语，适用于肾损伤模式，这些模式具有丰富的晶体的独特发现，最常见的是涉及小管和间质。结晶性肾病的临床表现可能是急性或慢性的，其主要特征是肾功能不全的发展，这通常是不可逆的。虽然可能发生蛋白尿和血尿，但蛋白尿通常是肾病下，血尿不伴有红细胞管型的形成。

本综述将重点介绍病理学家在肾活检、肾切除术或尸检标本中遇到的主要结晶性肾病。结晶性肾病将根据晶体的组成或形成它们的临床环境分为4大类，目的是帮助病理学家准确识别材料并提出适当的鉴别诊断。这4类包括（1）在蛋白酶异常的情况下可见的结晶性肾病，（2）药物诱导的结晶性肾病，（3）与钙沉积相关的结晶性肾病，以及（4）结晶性肾病的代谢和遗传形式。这些疾病特别具有挑战性，因为它们需要病理学家从各种线索中推断出晶体的性质，而不是通过直接的化学鉴定。

蛋白酶异常相关的结晶性肾病

蛋白酶异常是一种临床状态，其特征在于免疫球蛋白分子或亚基的过度合成，由克隆浆细胞增殖或 B 细胞淋巴组织增生性疾病引起。虽然蛋白酶异常可引起多种肾脏疾病，但在这种情况下仅出现 3 种结晶性肾病。

轻链铸造性肾病，也称为骨髓瘤呈管型肾病，值得简要讨论，因为它是最常见的蛋白血症相关肾脏疾病，1并且它可能具有明显的“结晶”外观。这些管型主要由单个单克隆轻链组成，该轻链通常与Henle厚厚的上升肢体分泌的Tamm-Horsfall蛋白混合。轻链管型肾病患者通常表现为急性肾损伤，约 90% 的患者符合多发性骨髓瘤的标准。2 通过光学显微镜检查，近端肾小管常显示弥漫性急性肾小管损伤，但在早期病例中，这种损伤可能是轻度且局部的。远端小管包含独特的非典型管型，通常表现为高嗜酸性粒细胞，高碘酸-希夫染色苍白，多色（红色和蓝色混合）和马森三色染色。轻链铸件具有坚硬的质地，在用切片机切割时经常断裂，导致锋利或锯齿状的边缘和内部断裂线。有时，轻链铸件呈现菱形、针状或其他引人注目的几何形状。这些非典型管型通常引起“细胞反应”，并可能被白细胞包围或被多核巨细胞吞没（图1，A到C）。免疫荧光在轻链投射型肾病的诊断中起着关键作用，通常显示κ或λ轻链的主要染色，倒易轻链的染色很少或不存在（图1，D）。在极少数情况下，突变的单克隆轻链无法与市售抗体结合，导致假阴性免疫荧光染色。通过电子显微镜检查，轻链铸件具有高度的电子密度，并且可能表现出锋利的边缘，几何形状以及通过解裂的肾小管上皮细胞，浸润的白细胞和巨细胞的细胞反应。

图 1.

轻链型肾病。A，轻链管型位于远端小管内，表现为高嗜酸性粒细胞，范围从针状晶体到不规则的多边形形状，具有尖锐的边缘和断裂线。一些石膏部分被巨型细胞吞没。轻链的独特色偏用高碘酸 -希夫（B）染色肾病，并与Masson三色染色（C）一起出现多色（混合红色和蓝色）。近端小管显示急性肾小管损伤，伴有顶端刷缘缺失。D，κ轻链的免疫荧光染色在切片过程中断裂的石膏体中显示出强烈的阳性，产生轻链投射性肾病中常见的尖锐边缘。λ染色为阴性（苏木精 -曙红，原始放大倍率×400 [A];原始放大倍率为 ×400 [B 至 D]）。 

轻链范可尼综合征 （LCFS） 是一种临床病理学实体，其特征在于近端肾小管细胞内轻链晶体的积累。临床发病通常隐匿，晶体引起的近端肾小管损伤通常表现为范可尼综合征的特征，包括正常血糖性糖尿、氨基酸尿、高尿酸尿、高磷尿和 II 型肾小管性酸中毒。在没有完全或部分范可尼综合征的临床证据证明的情况下，可以应用替代术语轻链近端微管病。轻链范可尼综合征是一种难以确定的诊断，因为光学显微镜检查结果通常很微妙。非特异性发现，如轻度急性肾小管损伤和肾小管萎缩伴间质纤维化，可能是光学显微镜检查唯一明显的变化。在高倍体格检查中，近端肾小管上皮细胞可能显示针状晶体的胞浆内积聚，这些晶体是嗜酸性粒细胞，通常用高碘酸 - 希夫苍白，用Masson三色蛋白红色（ 图2，A ）。更复杂的是，在冷冻组织上进行的标准直接免疫荧光通常无法证明晶体的轻链组成，因为高度结晶的轻链相对难以通过抗体结合。当在福尔马林固定的石蜡包埋切片上进行免疫荧光时，通过用促酶或其他蛋白酶消化来检索抗原时，可以获得更好的结果（ 图2，B ）。 3  当光显微镜检查结果不明确且免疫荧光结果不确定时，在进行电子显微镜检查之前，LCFS 可能不明显。近端肾小管细胞的超微结构检查显示丰富的胞浆内电子致密晶体（ 图2，C ），其中一些可能显示为膜结合，提示掺入吞噬溶酶体（ 图2，D ）。 

图 2.

范可尼综合征。A，近端肾小管细胞被针状，嗜酸性粒细胞，细胞质晶体膨胀。B，在石蜡切片上进行促酶消化后进行的κ轻链免疫荧光染色，显示出丰富的管内针状晶体，其染色强烈且仅用于κ轻链。C，电子显微镜显示近端肾小管上皮细胞质内的电子致密几何晶体。D，对轻链晶体的高功率，超微结构检查经常发现有组织的，重复的子结构，例如在该晶体中看到的有规律间隔的垂直条纹。晶体似乎至少部分膜结合，可能位于吞噬酶体内（苏木精 - 曙红，原始放大倍率×600 [A];原始放大倍率×600 [B];原始放大倍率×4，000 [C];原始放大倍率×50，000 [D]）。 由于该病症的罕见性，关于LCFS的文献仅限于病例报告和小病例系列。 

4-6  轻链范可尼综合征主要发生在浆细胞恶液质患者中，其中大多数患者患有阴燃性骨髓瘤，或者不太常见的是“高质量”多发性骨髓瘤或意义不明的单克隆丙种球蛋白病。在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 7.8  和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的情况下，也报告了罕见的 LCFS 病例。 

9 几乎普遍而言，LCFS的晶体由单克隆κ轻链组成，通常来自Vκ1变异性亚组，并且对近端小管的溶酶体酶的蛋白水解具有抗性，特别是组织蛋白酶 B.6 ， 10 ，11 在LCFS的转基因小鼠模型中，小鼠JK区域被VK-JK取代 来自LCFS患者的基因。小鼠发展出类似于原始患者所见的近端管状晶体，支持轻链晶体的发展由单克隆轻链氨基酸序列特有的物理和化学性质决定的概念。 

11   晶体储存型组织细胞增多症是另一种与蛋白血症相关的罕见疾病，它与LCFS有显著的重叠。晶体储存型组织细胞增多症的特征是组织细胞内轻链晶体的积累，通常可见于骨髓，但通常累及髓外部位，包括肾脏。晶体通常以与LCFS描述的晶体相同的方式染色，并且具有相似的超微结构外观，但位于组织细胞中，而不是近端肾小管细胞中（ 图3，A和B ）。与LCFS一样，大多数病例是由单克隆κ轻链引起的。支持这些疾病相关性的进一步证据来自同时表现为晶体储存组织细胞增多症和LCFS的患者的病例报告。 13-15  晶体储存组织细胞增多症的病理机制可能与LCFS相似。Lebeau及其同事 16 报告了一例由Vκ1变异性亚组的轻链引起的晶体储存组织细胞增多症，具有几种不寻常的氨基酸取代，似乎可以促进结晶发生并防止溶酶体内降解。 图 3.

晶体储存性组织细胞增多症。A，具有高嗜酸性粒细胞，细胞质轻链晶体的组织细胞可浸润肾间质。B，电子显微镜显示含有电子致密针状晶体的间质组织细胞（苏木精 - 曙红，原始放大倍率×400 [A];原始放大倍率×6，000 [B]）。

药物诱发的结晶性肾病

在使用由肾脏排泄的药物期间可能会发生结晶性肾病。外源性药物或其代谢物的管内沉淀通常受远端小管内过饱和度（取决于水合和药物剂量）和尿液pH值的影响。Yarlagadda和Perazella 17 全面回顾了药物诱导的晶体肾病。在这里，我们将讨论限制在与这种情况相关的3种最常见的药物上。 磺胺嘧啶是最古老的磺胺类药物之一，在 20 世纪 00 年代中期被广泛使用，自 20 世纪 40 年代以来一直是结晶尿的一个有据可查的原因。随着更多可溶性磺胺衍生物的出现，其使用量急剧下降。近年来，由于艾滋病毒流行，其使用率有所回升，因为磺胺嘧啶与乙胺嘧啶配对是弓形虫脑炎的首选治疗方法。因此，磺胺嘧啶的肾毒性已被“重新发现”。 18  磺胺嘧啶及其代谢物具有低尿液溶解度，特别是在酸性尿液中并且可以结晶，导致从肾小管到膀胱的尿路任何水平的梗阻。磺胺嘧啶晶体通常类似于小麦的滑轮，具有沙漏形状，显示出突出的放射状条纹。建议监测尿液中的结晶尿症证据，以便在发生严重肾损伤之前检测潜在的毒性。 18   阿昔洛韦是一种广泛使用的抗病毒药物，可引起结晶性粒细胞增多和结晶肾病，特别是通过快速静脉输注或高剂量给药时。口服治疗和低剂量输注几乎从不会导致晶体沉淀，除非患者严重脱水或口服剂量过多。 17  晶体通常呈针状，可极化，在阿昔洛韦诱导的结晶性肾病患者的肾小管和尿液中可见。 21   茚地那韦是一种用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，是晶体诱导的急性肾损伤和慢性肾病的有据可查的原因。 21 ， 22  Kopp等人 23 报告，20%的茚地那韦患者出现晶体尿症，8%的患者出现泌尿系统症状。尿液中的晶体范围从不规则的板形式到针状晶体和星爆聚集体。 23 针状晶体可能聚集在收集管道中，形成阻塞性铸件（ 图4 ）。停用茚地那韦，加上尿液水合作用和酸化增加，通常可逆转肾毒性;然而，晚期识别可能导致不可逆的肾脏损伤。 18   

图 4.

使用茚地那韦时发生的结晶性肾小管病的特征在于梗阻性远端管状管型，由丰富，透明，针状晶体组成，其中一些似乎在加工过程中溶解。许多单独的晶体被管内巨噬细胞（苏木精 - 曙红，原始放大倍率×400）包围。

含钙结晶性肾病

磷酸盐和草酸盐是通常在肾脏中结晶的2种钙盐。磷酸钙和草酸钙晶体可以通过其着色性质来区分。草酸盐晶体通常呈半透明，而磷酸钙晶体在用苏木精 - 曙红染色的部分通常呈蓝色或紫色（ 图5，A和C ）。此外，von Kossa染色剂与磷酸钙的磷酸盐部分反应，因此不会使草酸钙发生污渍（ 图5，B ），而只有草酸钙晶体在偏振光下是双折射的（ 图5，D ）。茜素红S特异性地染色钙，在pH 7和pH 4.2下与磷酸钙反应，并在pH 7（但pH 4.2下）与草酸钙反应。 24  在许多临床环境中，稀疏的肾小管或间质钙化经常作为非特异性的偶然发现出现。然而，当肾小管和/或间质钙化多且弥漫时，必须考虑肾钙质沉着症、磷肾病和草酸盐肾病的诊断。 

图 5.

含钙晶体。A，一例磷酸盐肾病病例，远端小管中含有丰富的嗜碱性磷酸钙晶体。B，磷酸钙晶体与冯·科萨染色剂呈正反应。草酸钙晶体在标准光学显微镜（C）下是半透明的，但在偏振光（D）下具有强烈的双折射（苏木精 - 曙红，原始放大倍率×400 [A，C和D];原始放大倍率×400 [B]）。 肾钙质沉着症是一种结晶性肾病，其特征是磷酸钙的肾小管和间质沉积物丰富，伴有不同程度的急性肾小管损伤和慢性肾小管间质瘢痕形成。在肾活检或肾切除术标本中发现丰富的磷酸钙沉积物时，应进行仔细的临床相关性检查，以确定与高钙血症、膳食钙摄入过多或暴露于含有高水平磷酸盐的肠道制剂相关的潜在疾病。与高钙血症相关的最常见疾病是原发性甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、乳碱综合征 25 和慢性肉芽肿性疾病，如结节病。 26  遗传性疾病，包括牙本质病，可能在儿童期出现肾钙质沉着症，应在儿科人群中进行临床检查。 28   根据我们在哥伦比亚大学的经验，肾钙质沉着症的组织学发现最常见的原因是在结肠镜检查前暴露于用于肠道清洁的口服磷酸钠肠道净化剂的高磷酸盐含量。 28  在这种情况下，首选磷酸盐肾病（而不是肾钙质沉着症）。术语。磷酸盐肾病的病理生理学可能与大量磷酸盐摄入以及伴随口服磷酸钠肠道净化剂的腹泻和由此产生的脱水有关。在血清磷酸盐水平较高的情况下，近端肾小管磷酸盐重吸收迅速降低，导致磷酸盐向远端肾单位的输送增加。如果存在血容量不足，水和其他盐在近端肾单位中被强烈地重吸收，肾单位对钙和磷酸盐相对不渗透。净效应是将钙和磷酸盐浓缩到远端肾单位的腔内，这是磷酸钙晶体在磷酸盐肾病中沉淀的部位。 29  大多数磷酸盐肾病患者会出现不可逆的肾功能衰竭。 30  2008年12月，美国食品药品监督管理局发出警报，要求非处方口服磷酸钠溶液不应再用于肠道清洁，这些产品随后自愿退出市场。口服磷酸钠仍以片剂形式提供，仅通过处方。 草酸盐肾病见于多种临床环境，可能由肠道高草酸尿症、毒性暴露、饮食中过量摄入草酸盐和先天性代谢错误引起。肠道高草酸尿症是草酸盐肾病最常见的病因，由脂肪和/或胆汁酸吸收不良引起，导致脂肪痢。在正常情况下，钙和草酸盐在结肠腔内相互复合，并在粪便中排泄。在脂肪吸收不良的情况下，肠腔中存在高水平的游离脂肪酸并结合钙，从而减少了可用于结合草酸盐的游离钙的量。这导致肠道游离草酸盐水平高，游离草酸盐很容易被结肠上皮吸收，并最终在肾脏中沉淀为草酸钙晶体。 31  此外，高水平游离脂肪酸和胆汁盐的存在增强结肠粘膜对草酸盐的渗透性，进一步促进草酸盐的吸收。 32  慢性脂肪痢引起的肠道高草酸尿可见于炎症性肠病、胰腺功能不全或肠外手术后的患者。草酸盐肾病导致不可逆肾功能衰竭是空肠旁路术的一种广为人知的并发症，空肠旁路术是矫正病态肥胖的早期手术方法之一， 33 并继续被视为roux-en-Y胃旁路术的并发症。 34  胃肠道脂肪酶抑制剂，如奥利司他，用于诱导肥胖患者体重减轻，也可产生足够的脂肪痢，引起肠道高草酸尿和草酸盐肾病。 36   与急性和基本上不可逆的草酸盐肾病发展相关的最常见的毒性暴露是摄入乙二醇（防冻剂）。 36 ， 37  乙二醇主要由醇脱氢酶和醛脱氢酶代谢，产生代谢物，包括导致急性肾小管损伤的乙醇酸盐和草酸，其结合钙形成草酸钙，在肾脏中沉淀。 38  过量摄入维生素C，其代谢为草酸盐，也会导致草酸盐肾病。 39  草酸盐肾病也可见于几种遗传性酶缺陷，统称为原发性高草酸尿症。 40  这些代谢缺陷应在儿科患者和缺乏对高草酸尿症发展有其他解释的个体中考虑。

与代谢紊乱相关的结晶性肾病

晶体肾病可以在各种遗传性或获得性代谢紊乱中观察到。尿酸盐晶体在肾脏中的沉积是最常见的，可表现为急性尿酸肾病、慢性尿酸盐肾病或尿酸肾结石。急性尿酸肾病通常表现为少尿性或无尿性急性肾功能衰竭，最常见于肿瘤溶解综合征导致的大量组织破坏。 41  组织学上存在弥漫性急性肾小管损伤，伴有主要位于集合小管中的尿酸晶体。在福尔马林固定组织中，尿酸盐晶体在加工过程中大部分溶解，留下空隙。如果检查冷冻切片或酒精固定标本，尿酸盐晶体用苏木精染成蓝色，并且在偏振光下双折射。晶体通常为针状或矩形，偶尔引起间质性炎症反应。急性尿酸肾病在很大程度上可以通过积极补液、尿液碱化和重组尿酸盐氧化酶（将尿酸转化为尿囊素，水溶性）或别嘌呤醇（抑制黄嘌呤氧化酶，从而减少尿酸的产生）进行治疗来预防。 41   慢性尿酸盐肾病可见于原发性和继发性痛风。临床上，很难将尿酸盐肾病引起的慢性肾脏疾病与其他慢性疾病（如高血压）引起的慢性肾脏疾病区分开来。随着慢性高尿酸血症管理的改善，慢性尿酸盐（痛风）肾病的发病率和严重程度有所下降。 43  为了充分评估痛风肾病的存在与否，活检必须包括肾髓质，即尿酸盐晶体占主导地位的部位。髓质间质通常有疤痕，收集小管通常含有细长或矩形尿酸盐晶体。在体其他部位看到的类似于微字形的结晶沉积物可能在髓质间质中形成，由尿酸或尿酸单钠的径向晶体组成，其引起炎症反应，通常具有肉芽肿特征（ 图6，A ）。晶体最好保存在酒精固定的标本中，在偏振光下它们表现出嗜碱性和双折射性。福尔马林固定溶解了大部分晶体，留下空隙，只有罕见的微弱蓝色晶体，通常不能很好地极化。 

图 6.

查看大 下载幻灯片 结晶性肾病的代谢原因。A，慢性尿酸肾病的特征是尿酸盐肉芽肿，由被帕氏组织细胞包围的晶体聚集体组成，伴有或不伴有多核巨细胞。B，多核足细胞（在3点钟位置）的发现是诊断胱氨酸病的线索，这是一个难以确定的诊断，因为晶体通常在常规处理中溶解。C和D，2，8-二羟基腺素尿晶体类似于草酸钙，易于极化，但具有独特的棕绿色（苏木精 - 曙红，原始放大倍率×200 [A]和×600 [B至D]）。 胱氨酸病是一种遗传性疾病，其特征是胱氨酸在溶酶体膜上的转运缺陷导致全身积聚。在肾脏中，这会产生肾小管功能障碍，有时表现为范可尼综合征。虽然胱氨酸病可以在婴儿期或青春期表现出来，但同一基因的突变，编码胱氨酸酶的CTNS似乎与所有形式的疾病有关。事实上，婴儿和青少年的表现都可能发生在同一家庭的不同成员中。 44  胱氨酸病的晶体可在肾小球足细胞、系膜细胞、间质巨噬细胞中鉴定，偶尔也可在肾小管细胞和肾小管腔中发现。细胞内晶体通常很小，呈针状或菱形。晶体通常在水溶液处理过程中溶解，但可以在未固定组织的冷冻切片中看到，并且在偏振光下具有强烈的双折射性。 45  多核足细胞的发现通常是诊断的有用线索（ 图6，B ）。 47   由 2，8-二羟基腺素尿引起的结晶性肾病由一种罕见的常染色体隐性遗传病引起，其特征是腺嘌呤磷酸核糖基转移酶完全丢失。这种肾病可能未得到充分认识，因为它很容易被误认为草酸盐肾病，因为晶体在偏振光下具有相似的强双折射。与光学透明的草酸盐晶体相比，2，8-二羟基腺素尿晶体通常呈棕绿色（ 图6，C和D ）。准确的诊断至关重要，因为别嘌呤醇治疗可改善肾功能并防止进一步的晶体沉积。 47  如果怀疑诊断，可以进行检测以确认红细胞中不存在腺嘌呤磷酸核糖基转移酶和尿液中存在2，8-二羟基腺素尿。

结论

晶体性肾病的准确分类可以提供基本信息，从而能够诊断从血液系统恶性肿瘤到药物毒性再到代谢紊乱的各种疾病。由于许多晶体具有重叠的组织学特征，并且多种临床实体可产生单一结晶性肾病，因此在解释晶体性肾病时，仔细的临床病理学相关性至关重要。