【肾世图卷】蛋白尿的分类、评估方法和预测价值

💊 蛋白尿在原发性和继发性肾脏疾病的诊断和管理中起着至关重要的作用

💊 在公元前400年，当希波克拉底将泡沫尿描述为肾脏疾病的标志时，蛋白尿的重要性首次被瞥见➡16世纪开始观察到尿液中的凝固物质为蛋白质➡直到19世纪初，Bright才将其联系起来，专门针对肾脏疾病➡20世纪中叶，才可以使用简单的测试来轻松检测蛋白尿

💊 蛋白尿是诊断和风险评估的核心，也是许多治疗方案的主要目标

01

病理生理学和分类

💊 预防蛋白尿的关键结构是肾小球滤过屏障

💊 由三个主要结构组成：肾小球内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)和足细胞

💊 以上结构为蛋白质过滤到尿液中创造了一个大小和电荷屏障

💊 在生理条件下主要是低分子量蛋白质通过肾小球过滤进入鲍曼氏空间➡大部分低分子量蛋白质在近端小管中被重吸收➡导致尿液中每天只有非常少量的蛋白质排泄(<150mg/天)👇

💊 水和最大到菊粉(5kDa)大小的小溶质可以自由通过肾小球过滤屏障

💊 对于较大的分子，渗透性与分子大小成反比👇

💊 在没有滤过屏障的情况下，每分钟约有26克白蛋白到达肾小管，而健康个体的白蛋白排泄量为每天<30毫克。因此健康人类肾脏在预防白蛋白损失方面的有效性>99.9999%

👇图示对大鼠的微穿刺研究，肾单位不同部位的白蛋白浓度，显示近端小管重吸收71%，远端小管重吸收26%，在正常情况下白蛋白排泄可忽略不计

💊 蛋白尿可能是由于以上途径中的各种病理病变所致👇

💊 随着肾小球毛细血管壁结构完整性破坏的严重程度增加，到达肾小管腔的蛋白质的数量、分子量和半径逐渐增加，从而损害了“屏障”对跨肾小球蛋白质的选择性通过

💊 在选择性蛋白尿不太严重的病例中，白蛋白(分子量=69kD；分子半径=36 Å)是常见的异常蛋白👇

💊 随着肾小球病变严重程度的增加，越来越多的较大分子量的蛋白质穿过肾小球毛细血管壁，管腔中IgG(分子量=150kD；分子半径约55 Å)的量逐渐增加👇

💊 在最严重的情况下，α2-巨球蛋白(分子量=720kD；分子半径=90Å)和IgM(分子量=900kD；分子半径=120Å) 的蛋白质也会到达管腔👇 

💊 根据蛋白尿的不同病因分类👇

① 良性蛋白尿

② 溢出性蛋白尿

③ 肾小球蛋白尿

④ 肾小管蛋白尿

⑤ 肾后蛋白尿

良性蛋白尿

✔ 可见于发热、运动或体位性蛋白尿

✔ 病理生理学尚不完全清楚

✔ 在病因解决后的后续评估中，患者的蛋白尿会消退

✔ 直立性蛋白尿是指蛋白质排泄在直立位置升高，但在仰卧位置正常

溢出性蛋白尿

✔ 由于全身疾病导致低分子量蛋白质产生的增加，并通过肾小球过滤

✔ 可能由多发性骨髓瘤、白血病、横纹肌溶解或溶血引起

✔ 多次输注白蛋白或全血后，血浆白蛋白浓度可能升高，引起白蛋白尿

肾小球蛋白尿

✔ 通常由足细胞、GBM或肾小球内皮细胞的损伤引起

✔ 肾小球蛋白尿以白蛋白尿为主(UACR/UPCR通常>40%)

✔ 蛋白尿程度不定，可达到>10g/天

肾小管蛋白尿

✔ 由于肾小管间质疾病损害了近端肾小管对低分子量蛋白的重吸收

✔ 可见于血流动力学急性肾小管损伤、肾小管间质性肾炎或多发性骨髓瘤的范可尼综合征

✔ 非白蛋白为主的蛋白尿(UACR/UPCR通常<40%)

✔ 尿液中存在高于其正常范围的低分子量蛋白

✔ 目前大多数实验室在测量的低分子量蛋白质：β2微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白和Clara细胞蛋白1

✔ 蛋白尿量通常<2g/天。

肾后蛋白尿

✔ 见于患有泌尿道炎症的患者，例如肾结石、泌尿道感染和泌尿道肿瘤

✔ 通常蛋白尿<1g/天

02

评估方法

① 尿液试纸评估

💊 试纸是最常用的蛋白尿筛查方法，依赖于四溴酚蓝，一种在白蛋白存在时会改变颜色的pH指示剂

💊 随机尿液中的试纸测试很容易立即检测到增加的蛋白质含量，主要是白蛋白(颜色从黄色变为绿色)👇

💊 虽然尿液试纸评估很便宜，且可以作为即时测试进行，但使用其来评估蛋白尿具有限制性

    ✔ 高度依赖尿液浓度，导致蛋白尿高估或低估

    ✔ 主要检测尿白蛋白，导致漏掉其他类型的蛋白尿，例如轻链蛋白尿

    ✔ 可能会漏掉较低水平的蛋白尿

    ✔ 蛋白质排泄的全天变化可能会影响结果

    ✔ 碱性尿液(pH~8)和近期接受过碘造影剂的患者可出现假阳性蛋白尿

👇表总结了假阳性或阴性试纸结果的可能性

💊 多次出现≥1+的蛋白尿时，应进一步检查👇

② 尿蛋白定量

💊 现场采集和24小时采集尿液均可用于肾小球疾病患者的诊断和随访，各有优缺点👇

💊 在做出重要的临床治疗决策时应使用其趋势，而不是一个绝对值。因此通常对同一患者使用相同的蛋白尿/白蛋白尿定量方法进行评估

💊 现场采集尿液分析不太适合高蛋白尿的随访，研究发现其与24小时测量之间的相关性相对较差。因此最近一次关于肾小球疾病的KDIGO会议建议在蛋白尿变化影响治疗决策时，需进行24小时测量

💊 白蛋白尿通过ACR测量，是定义和CKD分期的首选指标以及糖尿病肾病患者，与肾脏和心血管结果相关

💊 蛋白尿通过PCR或24小时收集评估，用于肾小球疾病患者

👇表示使用白蛋白肌酐比(ACR)，蛋白肌酐比(PCR)和尿液试纸评估蛋白尿的异常程度

03

预测临床过程和治疗反应

蛋白尿量和肾小管间质病变的预测价值

💊 过去十年积累的数据表明，在所有肾小球疾病中，蛋白尿量和肾小管间质损伤程度是进展为慢性肾功能衰竭的最有力预测因子

💊 蛋白尿的程度是肾小球毛细血管壁及其通透性改变严重程度的指标，因此可以作为肾小球损伤总体严重程度的良好标志

💊 肾小管细胞随后参与蛋白质到达肾小管腔的重吸收机制，从而解释整体肾小管间质损伤与蛋白尿的严重程度和持续时间的相关性

选择性蛋白尿和高分子量蛋白尿排泄的预测价值

💊 选择性指数(SI)基于比较高分子量蛋白质标志物的IgG和作为中等大小蛋白质标志物的转铁蛋白的清除率

💊 在1964年已详细阐述，IgG SI为0.2或更高被认为具有非选择性蛋白尿，而比率低于0.2的患者被认为具有选择性蛋白尿

💊 👇表1示对选择性蛋白尿原发性慢性肾小球肾炎临床缓解的预测价值

💊 👇表2示选择性蛋白尿对原发性慢性肾小球肾炎进展为慢性肾功能衰竭的预测价值

💊 👇表3示选择性蛋白尿与组织学损伤严重程度的相关性

肾小管尿蛋白(低分子量蛋白质)排泄的预测价值

💊 在👆表2，3中均提示在多种肾脏疾病中，低分子量尿蛋白的存在与血清肌酐值的升高显著和肾小管间质病变相关

💊 原发性肾小球肾炎(局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎)患者，接受类固醇(单独或与环磷酰胺联合)治疗的20名患者中，低分子量蛋白<20kD的患者对治疗的反应显著降低

低分子量蛋白尿对急性肾损伤的预测价值

💊 近年来，已经确定了许多尿液标志物来预测即将发生的急性肾功能衰竭。包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和肾损伤分子1(KIM-1)，这些指标在受损的肾小管细胞中上调

💊 急性肾损伤(AKI)中的近端肾小管功能障碍导致低分子量蛋白的重吸收受损，因此认为是为AKI的标志物/预测因子

💊 在所有低分子量蛋白标记中，胱抑素C的研究最为广泛

    ✔ 对于在ICU的成人非少尿性患者，胱抑素C和α1-微球蛋白的排泄增加是需要在中位数4天内开始肾脏替代治疗的强预测因子

    ✔ 心脏手术后的成年患者，发生AKI的患者的尿胱抑素C-肌酐比值和NGAL-肌酐比值显著增高👇

💊 蛋白尿是肾脏疾病的标志。因此尿蛋白含量的测量在任何肾脏疾病的诊断检查中都起着核心作用

💊 肾小球滤过屏障的电荷和大小通透性改变和蛋白质重吸收机制的损害是蛋白质异常尿排泄的两大主要机制

💊 对蛋白尿的详细分析可以提供重要的诊断和预后信息

💊 这些测试价格便宜、无创，且在大多数临床实验室中都可以快速获得，是肾活检和现代分子遗传学技术的重要辅助手段

Ref

1 Eur J Pediatr. 2011 Jan;170(1):15-20

2 Kidney Int. 2003 Mar;63(3):809-25

3 Pediatr Nephrol. 2020 Apr;35(4):533-541

4 Kidney Int. 2008 Oct;74(8):1059-69

5 https://pubs.glomcon.org/proteinuria-and-hematuria/

by 肾世风云 · 钟钟