半年上市5款，双抗赛道迅速升温，会是下一个PD-1吗？

双抗（全称双特异性抗体，bsAb，Bispecific Antibody），顾名思义，是指拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞、功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。相较于单抗，双抗不仅特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，还能有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性，达到1+1>2的治疗效果。

8月25日，强生旗下杨森宣布，欧盟委员会（EC）已批准其靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体Tecvayli（teclistamab）有条件上市，作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。这些患者已经接受至少三种前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且疾病仍然出现进展。

Tecvayli是一款完全人源化，同时靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体。它是首款获批治疗多发性骨髓瘤的双特异性疗法，也是首款获批靶向BCMA的双特异性抗体，为难治性患者提供了一种“现货型”治疗手段。

同时，Tecvayli也是今年全球范围内获得监管机构批准的第5款创新双抗疗法，显示了这一领域的加速发展。要知道，在2022年以前，全球范围内一共也就获批4款双抗疗法，而2022年刚过半不久，就已经获批了5款双抗，数量已创历史新高。那么双抗药物为何集中获批上市？目前该赛道研究进展如何？双抗未来会像PD-1（L1）一样内卷吗？

双抗药物发展史

双抗概念的提出最早是在上世纪60年代，当时研究人员使用胃蛋白酶产生了特异性抑制抗原沉淀的单价抗原结合片段Fab，推测出新技术“试图制备具有两种混合特异性的抗体”。

1975年，Kohler和Milstein将小鼠的骨髓瘤细胞和脾细胞进行融合，得到了既可分泌抗体又可无限增殖的杂交瘤细胞，单克隆抗体杂交瘤技术得以建立。20世纪80年代，随着杂交瘤技术的发展，双抗的研究也呈现爆发式增长。

21世纪以来，双抗分子发展进入突破期。2009年，Trion研发的用于治疗恶性腹水的双抗药物Removab（靶点：CD3，Epcam）被欧洲药品监督管理局（EMA）R获批上市，全球首个双抗药物诞生。不过由于销售惨淡，Removab于2017年暂别市场。

此后双抗研究一度陷入停滞。直到2014年，安进公司开发的双抗药物Blincyto获FDA批准上市，用于费城染色体阴性复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的治疗。2015年底，Blincyto获得欧盟委员会加速批准前述适应证。Blincyto的上市给双抗赛道的发展带来了希望。

2017年11月，第三款双抗药物Hemlibra获FDA批准，用于体内已产生Ⅷ因子抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防治疗，以防止或减少出血事件。

至此，双抗技术越来越成熟。Catumaxomab也于2018年重新启动欧洲GMP生产。

2021年5月，FDA加快批准了杨森制药开发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为第四款获批上市的双抗，距离上一个双抗获批上市已有4年时间。

2022年，双抗药物进入爆发期。今年1月，FDA批准由Immunocore开发的靶向gp100/CD3的双抗药物Kimmtrak（Tebentafusp）上市，用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。

同样在1月份，FDA批准了罗氏的靶向Ang-2/VEGF-A的双抗药物Vabysmo，用于治疗湿性老年性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。Vabysmo通过中和血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A）两种通路，来靶向和抑制这两种通路导致的许多威胁视力的视网膜疾病。

今年6月份，罗氏的CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体Lunsumio获欧盟委员会有条件上市许可，用于治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL) 成年患者。Lunsumio通过靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，通过双重靶向激活并重定向患者现有的内源性T细胞，通过将细胞毒性蛋白释放到B细胞中来消除恶性B细胞。

6月29日，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗KN046获NMPA批准上市，用于末线治疗宫颈癌。这是全球范围内，首个问世的PD-1/CTLA-4双抗。

至此，加上刚刚获批的Tecvayli，2022年已获批5款双抗药物上市，刷新记录。

获得全球监管机构批准的双特异性抗体/融合蛋白（根据公开资料整理）

双抗药物未来会想PD-1一样内卷吗？

根据弗罗斯特沙利文的数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。由于双抗领域富有极大潜力，创新企业纷纷布局。截止目前，只国内就超过了100家企业在该领域有所布局，涉及到的产品多达300余个。未来双抗也会像PD-1一样内卷吗？

对此，业内人士分析，与单抗相比，双抗在技术层面上具有诸多挑战，首先需要筛选出合适的基础结构，并且需要满足亲和力、药代动力学的各种指标；还要解决复杂结构的溶解度、稳定性和杂质的问题。

整体而言，在技术层面，双抗具有结构设计和链的匹配难题；其次，在工艺层面，双抗的纯化中，副产物取决于双抗的结构设计，比单抗复杂的多。

正是由于双抗对于技术平台的要求极高，因此，双抗发展出现如PD-1内卷现象的可能性极低。

目前，双抗在技术和产业化上仍存在一定的技术难点，在靶点选择和双抗链接方式以及专利布局上，仍有很多待完善的地方，未来如何提升研发效率，如何布局临床、突破工艺桎梏，是每个药企要思考的。

作者：小时光

参考资料：

• Janssen Marks First Approval Worldwide for TECVAYLI®▼(teclistamab) with EC Authorisation of First-in-Class Bispecific Antibody for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma. Retrieved August 24, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220822005274/en；

• Responses to Teclistamab Reported in Early-Phase Trial of Highly Refractory Multiple Myeloma. Retrieved August 24, 2022, from https://ascopost.com/issues/july-25-2022/responses-to-teclistamab-reported-in-early-phase-trial-of-highly-refractory-multiple-myeloma/；

• Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031.

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