综述丨Semin Cancer Biol.(IF:17): 微生物群与胃癌

编译：微科盟小木，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读   1982年幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的发现结束了胃被视为无菌器官的历史。后来，分子方法的发展(特别是下一代测序和宏基因组学)强调了一个事实，即包括5个主要门在内的多样化微生物群也可能存在于胃中，而幽门螺杆菌是细菌群落的基本物种，其丰富度和均匀度影响着其他细菌群落。现在人们普遍认为，幽门螺杆菌是胃癌的主要风险因素，特别是携带cag致病岛和CagA癌蛋白的菌株，但对宿主和环境中其他因素的需求可以解释感染者和胃癌患者之间的重要区别。几项研究显示，处于胃癌前病变和恶性病变不同发展阶段的患者的胃微生物群存在差异，总体上显示出微生物多样性降低，肠道共生菌的存在增加，特别是具有亚硝化功能的肠道菌群。其他研究显示口腔微生物群增加。这些数据表明，除幽门螺杆菌外的胃微生物群可能在胃癌发生的最后阶段发挥作用。还必须指出，在少数情况下，一种病毒：EB病毒(Epstein Barr Virus)是导致胃癌发展的原因，而在其他病例中，还需要探索真菌群落。最后，使用小鼠模型可以探索除幽门螺杆菌之外的不同胃微生物群的作用。  

论文ID

原名：Microbiota and gastric cancer

译名：微生物群与胃癌

期刊：Seminars in Cancer Biology

IF：17.012

发表时间：2022.5

通讯作者：Francis Mégraud

通讯作者单位：法国波尔多大学

DOI号：   10.1016/j.semcancer.2022.05.001    

综述目录

1 前言

2 胃微生物群

2.1 幽门螺杆菌

2.2 胃微生物群的其他组分

3 胃癌发生

3.1 幽门螺杆菌在胃癌发生中的作用

3.2 胃微生物群的其他细菌成分在胃癌发生中的潜在作用

3.3 特定细菌在胃癌发生中的潜在作用

3.4 EB病毒在胃癌发生中的作用

3.5 微生物群在胃癌发生中的作用

3.6 其他生态位的微生物群与胃癌

3.7 利用动物模型研究胃微生物群组成与胃癌发展的关系

4 结论

主要内容

1 前言 胃腺癌(Gastric adenocarcinoma)，在本综述中称为胃癌，不包括MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤，是全球第五大最常见癌症，也是第三大癌症相关死亡原因。胃癌预后不良，只有五分之一的患者在确诊后存活超过五年。主要风险因素是幽门螺杆菌的慢性感染，93%以上的胃癌患者感染了幽门螺杆菌，而EB病毒(Epstein Barr Virus, EBV)似乎是其他风险因素的来源。幽门螺杆菌感染者占世界人口的一半以上，但只有大约1%的感染者会发展为胃癌，这证明其他因素会影响胃癌的发生。绝大多数由幽门螺杆菌引发的胃癌是肠型非贲门胃癌，其发生的过程可预测，从萎缩性胃炎到肠化生、异型增生，最后发展为胃癌。Lauren分类后的另一种胃癌类型是弥漫型：这些癌症通常发生在年轻患者中，除了幽门螺杆菌外还有遗传成分。 2 胃微生物群 2.1 幽门螺杆菌 几十年来，人类的胃被认为是一个无菌器官。人们普遍认为，鉴于该器官的高酸度，没有微生物可以存活! 因此，幽门螺杆菌的发现对于胃微生物群的研究具有里程碑意义。20世纪80年代初，来自澳大利亚珀斯的病理学家Robin Warren决定用最初用于螺旋体染色的Warthin-Starry染色剂对收到的胃活检样本进行染色。令他惊讶的是，他在隐窝和胃粘膜中发现了弯曲和螺旋状的生物，而且，当这些生物存在时，还会出现炎症过程。在Barry Marshall的帮助下，他们能够在微需氧条件下培养这些微生物，但使琼脂板的保存时间比平时更长。1982年复活节是该菌首次成功培养的日子，可认为是该菌的诞生日。也可以说，这一发现是1970s年代发生的两项技术创新的结果，即1)光纤内窥镜检测的发展，允许从胃的不同部位进行活检；2)在发现弯曲杆菌之后开始的微需氧培养。随后，发表了大量关于这一胃微生物物种的文章，以显示其在消化性溃疡病中的病理作用，并因此将诺贝尔奖授予了这两位作者。 此外，早在1994年，IARC就考虑了幽门螺杆菌感染在胃MALT淋巴瘤、非溃疡性消化不良等非消化性疾病中的作用，也考虑了幽门螺杆菌在胃癌发生中的潜在作用。目前的观点是，幽门螺杆菌在儿童早期就会污染儿童的胃，主要由父母传播，并且会终生存在，除非进行有针对性的抗生素治疗。它是胃微生物群的重要组成部分，在传统社会中几乎是不变的，这引发了关于它是否是正常组成部分的争论。我们知道这种细菌不是嗜酸的，而是耐酸的。它可以在pH值为6或更高的条件下繁殖，但只能在pH值为5时存活，因此它主要位于靠近粘膜上皮细胞的胃粘液中。 值得一提的是，其他的幽门螺杆菌，称为非H. pylori螺杆菌可以在人的胃中发现。这些研究主要是在日本进行的，Nakamura等人在7年的时间里，在17家医院使用分子方法和免疫组织化学方法，从236例幽门螺杆菌阴性患者中确定了49例(20.7%)。主要物种为猪螺杆菌(Helicobacter suis，20种)和Helicobacter heilmannii sensu stricto(7种)，其余均未鉴定。该疾病主要与结节性胃炎、消化性溃疡病和胃MALT淋巴瘤有关，未检出胃癌；注意到重要的区域差异。 2.2 胃微生物群的其他组分 一些研究基于培养来研究胃微生物群。优势菌乳杆菌属(Lactobacillus sp.)、韦荣氏菌属(Veillonella sp.)和梭菌属(Clostridium sp.)物种均对酸性环境具有较强的耐酸性。其他物种，如大肠杆菌、消化球菌(Peptococcus sp.)、克雷伯氏菌(Klebsiella sp.)和拟杆菌(Bacteroides sp.)，由于酸性环境而在胃中处于休眠状态。由于分子生物学的进步：PCR技术、下一代测序(NGS)和宏基因组学，除幽门螺杆菌之外的胃微生物群的存在已被强调。一项初步研究从23个内镜胃活检样本中表征了人胃粘膜内的细菌多样性：12例患者常规检测幽门螺杆菌阳性。与以前的数据相比，确定了一个由128个系统发育型组成的多样化群落，并且胃细菌群落由5个主要门主导：厚壁菌门(Firmicutes)，拟杆菌门(Bacteroidetes)，变形菌门(Proteobacteria)，放线菌门(Actinobacteria)和梭杆菌门(Fusobacteria)。10%的系统发育类型仍未确定，包括先前从极端环境中分离出来的Deinococcus相关生物。幽门螺杆菌是在这些人胃样本中发现的唯一的螺杆菌属(Helicobacter)成员，当存在时，其多样性和均匀度指数较低。总之，这项研究获得的结果首次强调了胃有自己强大的微生物菌群。Li等人在亚洲的健康受试者中证实了这些结果。鉴定了来自8个细菌门的133个系统发育类型。胃微生物群与粘膜紧密粘附。一到两个属代表了所鉴定的门内的大多数无性系。另一项研究探讨了有和没有感染幽门螺杆菌的个体的上消化道微生物群。因此，我们收集了24例慢性胃炎患者的唾液、胃和十二指肠分泌物以及胃和十二指肠活检，并确定了幽门螺杆菌的状态。作者证实，幽门螺杆菌的存在通过诱导放线菌、拟杆菌、厚壁菌和梭杆菌的相对丰度较低，从而影响胃微生物群，因为其在粘膜中的丰度很高。事实上，即使幽门螺杆菌对物种丰富度和均匀度有显著影响，但它并不会改变物种的多样性。此外，幽门螺杆菌通过增加变形菌的丰度来影响十二指肠细菌群落。感染和未感染患者的口腔细菌群落也存在差异：活跃的口腔菌群可通过有利于或不利于幽门螺杆菌的传播而影响宿主对幽门螺杆菌感染的易感性。在这项研究中，使用了不同种类的样本，在比较不同部位的细菌群落时，作者证明了管腔细菌群落与粘膜粘附细菌群落之间存在很大的差异，可能是由于pH值的不同。 2020年发表的一篇系统综述很好地总结了细菌方面的胃微生物群数据。结果是异质性的，但经常检测到厚壁菌门属(链球菌、乳杆菌、韦荣氏菌)和拟杆菌门的普雷沃氏菌(Prevotella)。当存在时，幽门螺杆菌代表基本物种，并伴有胃微生物群其他成员的多样性和丰富度的减少。胃和十二指肠的微生物群有许多共同特征，并且依赖于口腔微生物群，但也会对其产生影响。然而，问题仍然存在：这种胃微生物群是代表胃部暂时性的还是持续性污染？Spiegelhauer等人试图通过在进行培养和16S rDNA测序前比较洗胃和未洗胃活检来回答这个问题。洗后活检组织中除幽门螺杆菌外的细菌数量减少，但未洗和洗后活检在细菌多样性方面无显著差异，这方面还需要进一步的研究。 关于病毒微生物群，对各种人体组织进行了宏转录组学分析。在胃中发现了几种病毒，尤其是人类疱疹病毒7(HHV-7)。HHV-7属于疱疹病毒科(Herpesviridae)、玫瑰疱病毒属(Roseolovirus)；已知这种病毒是引起婴儿红疹的病原体之一。作者对这些结果进行了研究，发现HHV-7阳性和HHV-7阴性样本的转录组均与胃中存在的静息记忆CD4+ T细胞相一致。因此，HHV-7感染与驻留在胃内的白细胞模式有关。因此，得到的结果表明HHV-7感染可能与对胃功能很重要的转录本的表达增加有关。还需要进一步研究HHV-7与人类消化功能之间潜在的互惠关系。 3 胃癌发生 3.1 幽门螺杆菌在胃癌发生中的作用

幽门螺杆菌感染是胃癌发生的主要风险因素。然而，大多数感染者不会发展成胃癌。菌株的重要基因组多样性也与毒力因子有关，这一点已被强调，并解释了在疾病关联中观察到的差异。其中，cag致病岛(cagPAI)编码形成4型分泌系统(T4SS)的蛋白质，而癌蛋白CagA是第一个被描述的细菌癌蛋白，一旦进入上皮细胞细胞质，就会与不同的信号通路相互作用。CagA破坏细胞连接的稳定性，病激活促炎和致癌信号通路。幽门螺杆菌通过激活整合素将CagA注入宿主胃上皮细胞(图1)。CagA通过Src家族激酶或Abl激酶进行酪氨酸磷酸化，随后激活多个信号通路。例如，磷酸化的CagA与活化的SHP2相互作用。CagA-SHP2以Ras依赖性和Ras非依赖性方式增强Erk-MAP激酶信号传导的强度。这种信号传导会导致与名为蜂鸟的特定表型相对应的细胞形态变化。此外，非磷酸化的细胞内CagA与E-cadherin相互作用，破坏E-cadherin-B-catenin复合物，诱导核内B-catenin积累，从而允许促癌基因的转录。还有其他致病因素，包括粘附素(BabA、SabA)、外膜蛋白(OipA、HomB)和空泡细胞毒素VacA。许多研究描述了这些不同因素的促癌作用。然而，与其他疾病一样，除了这些致病因素外，还涉及宿主因素、某些细胞因子基因型(如白细胞介素-1 (IL-1)β)以及其他环境因素，特别是与饮食有关的因素，如盐、亚硝基化合物和维生素缺乏，尤其是抗坏血酸。我们小组最近的一篇综述将幽门螺旋杆菌的致癌作用与微环境、干细胞和微生物群的作用联系起来，这是下一节的主题。还必须注意的是，幽门螺杆菌可能与消化道的其他恶性肿瘤有关。

图1 幽门螺杆菌CagA癌蛋白在胃癌发生中的作用。 3.2 胃微生物群的其他细菌成分在胃癌发生中的潜在作用 一些研究旨在描述慢性胃炎或胃癌前病变(萎缩、肠化生)患者与胃癌患者胃微生物群的差异。当胃发生萎缩时的主要生理差异是产生有限的酸，这使得源自口腔和十二指肠的细菌能够在胃中存活。 2009年发表的一篇文章使用分子分析方法末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)结合16S rRNA基因克隆和测序，比较了10名胃癌患者和5名消化不良对照的胃微生物群。检测到几个属的代表性菌株，其中厚壁菌占优势，主要来源于口腔(链球菌、乳杆菌和不同的梭菌)。然而，在癌症患者和对照组之间没有发现微生物组成的显著差异。幽门螺杆菌的流行率非常低，并且该细菌仅在以前使用基于培养的技术分离的样本中发现。即使纳入的受试者数量有限，这项研究也首次描述了胃癌患者胃中基于DNA的细菌群落组成，并显示存在复杂的胃微生物群，可能在胃癌进展中起到维持者或旁观者的作用。 一项对315名患者进行的更大规模的研究侧重于胃癌中胃微生物群的表征。作者对212名慢性胃炎患者和103名胃癌患者的胃活检标本采用定量PCR检测胃粘膜细菌载量。他们发现，胃粘膜的细菌载量为每克组织6.9×108，与慢性胃炎患者相比，胃癌患者的细菌载量显著增加。通过焦磷酸测序，研究了6名慢性胃炎患者和6名胃癌患者胃微生物群的生物多样性和组成。最后，本研究证实胃癌患者与慢性胃炎患者的多样性指数无显著差异，但在胃癌患者中发现了5种细菌的富集(乳杆菌、Escherichia-Shigella、硝化螺旋菌Nitrospirae、Burkholderia fungorum和毛螺菌科)。 另一项病例对照研究确定了肠型胃癌中的胃黏膜微生物群。作者招募了非萎缩性胃炎、肠化生、肠型胃癌各5例，收集胃组织。使用G3 PhyloChip分析了不同组之间的胃微生物群多样性和分类群丰度差异，从而提高了对低丰度细菌的敏感性。他们的结果表明，随着患者从浅表性胃炎发展到肠化生和胃癌，细菌多样性在属水平上下降。他们还描述了胃癌患者体内存在更丰富的Lactobacillus coleohominis和毛螺菌科。 在中国的一个更大的队列中也得到了类似的结果，其中纳入了21名浅表性胃炎患者、23名萎缩性胃炎患者、17名肠化生患者和20例胃癌患者。作者发现胃癌与浅表胃炎、萎缩性胃炎和肠化生在微生物多样性和丰富度方面存在差异，表明胃癌发生过程中存在微生物失调。他们还发现，与癌前阶段相比，Parvimonas micra、Dialister pneumsintes、Slackia exigua、口炎消化链球菌(Peptostreptococcus stomatis)、Prevotella intermedia、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、Prevotella oris和Catonella morbi对应的操作分类单元(OTUs)在胃癌微生物组中显著富集。他们还在一个独立的队列中验证了他们的结果，巩固了他们的结论。 葡萄牙的一项研究在对54名胃癌患者和81名慢性胃炎患者的胃微生物群进行调查后得出了相同的结论。在这个队列中，胃癌微生物群的特征是微生物多样性降低、螺杆菌丰度降低和细菌属比例过高，其中包括主要属于非螺杆菌的变形菌、厚壁菌和放线菌的肠道共生菌(图2)。通过生物信息学软件PICRUSt(通过重建未观测状态对群落进行系统发育研究)进行分析，作者预测在胃癌中发现的微生物群落增加了亚硝化功能，这与增加的遗传毒性潜力相一致。 对蒙古队列进行的一项研究得出了相同的结论，并证实了除幽门螺杆菌外的微生物因素可能在胃癌发生中发挥作用。与非胃癌患者相比，胃癌患者中多种属有所增加：肠球菌属(Enterococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、肉食杆菌属(Carnobacterium)、Glutaminibacter和梭杆菌属(Fusobacterium)。与这些先前的研究相反，其他研究发现胃癌与微生物群的多样性和丰富度增加有关。在一项对31名患者(11名非贲门胃癌患者、10名肠化生患者和10名慢性胃炎患者)进行的研究。特别是，他们注意到螺杆菌占优势的患者的胃微生物群存在显著差异，并观察到胃癌患者中链球菌、乳杆菌、韦荣氏菌和普雷沃氏菌属的丰度更为重要。 Castano-Rodriguez等人也比较了36名中国患者的胃微生物群，其中包括12名胃癌患者，其他患者为功能性消化不良。在这项研究中，作者观察到与对照组相比，胃癌患者的微生物丰富度和系统发育多样性增加，但Shannon多样性并未增加。胃癌患者中富集的细菌类群有乳球菌属、韦荣氏菌属、梭杆菌属和纤毛菌属(Leptotrichia)。该研究再次进行了PICRUSt分析；该研究强调，预计胃癌患者中细菌碳水化合物代谢会增加，更有趣的是，部分负责短链脂肪酸产生的碳水化合物消化和吸收在胃癌患者中有所增加。同一研究小组对乳酸菌影响胃癌的各种机制进行了综述。只有一项研究基于宏基因组测序分析了晚期胃癌的胃微生物群组成，比较了6名胃癌患者和5名胃炎患者的洗胃样本。胃炎患者的胃微生物群特征是与肠道共生菌相对应的类群的富集。相比之下，胃癌患者的胃微生物群的特征是富集了几种通常定植于口腔的细菌属和物种，如共生菌或条件致病菌，包括奈瑟菌(Neisseria)、Alloprevotella、Aggregatibacter、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)和缓症链球菌(Streptococcus mitis)。这些结果证实了胃癌中口腔相关细菌的显著富集，在以往的研究中也发现了这一现象，尽管细菌类群并不完全相同。最后，一些研究报告了胃癌患者与胃炎患者胃微生物群组成的差异。他们并没有得出相同的结论，但证实了胃癌患者和非胃癌患者的胃微生物群不同。显然，需要进一步的研究来更好地理解这些观察结果的后果。

图2 慢性胃炎和胃癌的胃部特征不同[转载自参考文献18]。(A)慢性胃炎和胃癌患者的Shannon多样性指数。(B) Good’s coverage的估计值，测量每组患者样本中总细菌种类的比例。(C)未加权和(D)加权UniFrac距离的主坐标分析(PCoA)图，其中样本按临床结果着色。显示了每个坐标所捕获的多样性百分比。ANOSIM，相似性分析。 3.3 特定细菌在胃癌发生中的潜在作用 目前，除幽门螺杆菌以外的细菌在胃癌发生中的作用还没有真正的证据。然而，一些研究表明某些特定细菌与胃癌之间存在关联。在一篇关于口腔微生物群在癌症发生中的作用的综述中提到了一些研究。在一些研究中，最常见的细菌是乳杆菌(Lactobacillus sp.)，其在胃癌患者的胃微生物群中明显多于胃炎患者。然而，这些研究都没有证明真正的致病机制：一项研究认为可能与乳杆菌产生的乳酸有关，乳酸可以作为肿瘤细胞的能量来源，也可以刺激肿瘤血管生成。两项研究还发现大肠杆菌在胃癌患者的胃微生物群中更为丰富。同样，没有对这种确定的解释，但一些与结肠直肠癌有关的大肠杆菌菌株因其特定的遗传毒性而闻名，因此它们对宿主具有潜在的危害性。 参与硝酸盐和亚硝酸盐代谢的细菌也被强调在胃癌患者的胃微生物群中更为丰富。事实上，Ferreira等人和Wang等人研究表明，胃癌微生物群以亚硝化细菌为特征，通过增加胃内亚硝酸盐和N-亚硝基化合物的浓度，可能促进胃恶性转化。独立研究表明，胃癌患者的胃微生物群中存在更丰富的特定细菌，包括牛链球菌(Streptococcus bovis)和具核梭杆菌，这些细菌与结直肠癌相关。后一个物种最近引起了人们对胃癌发生的兴趣。它起源于牙周生物膜，在那里它可能是一种病原体。将胃癌组织与癌旁非癌组织进行比较时，具核梭杆菌在前者中更为丰富。它的检测与胃癌风险以及患者的年龄和肿瘤大小有关。还发现具核梭杆菌与胃癌患者的生存率降低有关，而在另一项研究中，它仅发生在患有弥漫型胃癌的患者身上。其致癌机制尚不完全清楚，可能是由于其对微环境和代谢功能的影响，以及肌动蛋白动力学的失调和癌细胞运动的改变。这将在过程的后期发生，而幽门螺杆菌可能仍然不存在。在另一项研究中，发现与Sphingobium yanoikuyae呈负相关，其在胃癌患者的胃微生物群中显示减少。该属能够降解外源性化合物，特别是已知具有致癌特性的芳香烃。 Park等人发现来自土壤和植物的细菌根瘤菌(Rhizobiales)是肠化生患者胃中常见的细菌类群，随着幽门螺杆菌感染的胃从胃炎发展到肠化生，根瘤菌的相对丰度增加。他们假设，诸如放射根瘤菌(Rhizobium radiobacter)(原根癌农杆菌Agrobacterium tumefaciens)之类的细菌可以将T4SS系统传播给幽门螺杆菌，并增加其致病性。总之，这些数据表明，其他细菌可能对胃癌的发生有潜在影响，但与幽门螺杆菌不同，它们的作用是假设性的，现阶段仍有待阐明。 3.4 EB病毒在胃癌发生中的作用 Epstein-Barr病毒(EBV)于1964年从伯基特淋巴瘤细胞系中分离得到，是第一个与人类恶性肿瘤相关的病毒。现在它已被证实与多种人类恶性肿瘤有关，包括胃癌。EBV相关胃癌(EBVaGC)约占所有胃癌病例的9%，并构成一个独特的临床病理和分子实体。它有自己明确的分子特征：80%的EBV阳性胃肿瘤具有PIK3CA突变，以及JAK2、CD274和PDCD1LG2的扩增。EBVaGC靶细胞信号通路中发现的病毒基因表达、启动子甲基化和基因组突变的特定程序导致增殖增加、细胞存活增加、免疫逃避、上皮间充质转化增强和干细胞特征的获得。鲜为人知的是EBV参与胃部慢性炎症，但一些研究认为EBV与幽门螺杆菌相似并一起通过促进慢性炎症和增加组织损伤而成为胃癌致癌过程的早期参与者。然而，一项对2760名胃癌患者(包括140例EBV阳性患者)的前瞻性研究表明，血浆EBV载量是复发和化疗敏感性的良好标志。胃切除术和化疗后血浆EBV载量降低，并在疾病进展期间升高。这些发现表明EBV与胃癌发生有关。在潜伏期，病毒基因组以染色体外附加体的形式存在于细胞核中，仅表达部分潜伏蛋白。其中，EBV非编码RNA(EBERS)参与下调miR-200家族，导致Ecadherin表达降低，这是EBV致癌过程中的关键步骤(图3)。但EBV感染在胃癌发生中的具体机制以及肿瘤基因组谱的特征有待进一步探索。

图3 EB病毒在致癌过程中的作用。 3.5 微生物群在胃癌发生中的作用 在一项研究中，对45例胃癌患者的癌灶及癌旁非癌组织进行ITS rDNA基因分析。胃癌组OTU丰度低于对照组。在胃癌组中，15种真菌生物标志物的丰度不同：念珠菌属(Candida)和链格孢属(Alternaria)富集，而Saitozyma和Thermomyces减少。经统计分析，作者发现胃癌中白色念珠菌(Candida albicans)明显增加。与对照组相比，其他真菌物种在胃癌中或多或少地被检测到。另一项研究表明，有利于白色念珠菌的真菌菌群失调与胃癌之间存在关联。进一步的研究应引导机制研究，以探索真菌生态失调是胃癌发生的原因还是结果。 3.6 其他生态位的微生物群与胃癌 Gao等人利用粪便样本分析了与幽门螺杆菌感染相关或无关的胃病变患者的肠道微生物群，以寻找肠道微生物群与幽门螺杆菌相关胃病变之间的关联。研究对象包括47名从正常到胃炎和肠化生的病人，其中一半感染了幽门螺杆菌。多样性分析显示，与对照组相比，过去有幽门螺杆菌感染或胃炎迹象的受试者的微生物丰富度和均匀度略有增加。此外，鉴别出的差异细菌，包括拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门，显示出与幽门螺杆菌感染和胃病变严重程度相关的类似变化。 一项研究使用高通量测序检测了50名受试者的唾液和斑块样本的总细菌群落，其中包括37名胃癌患者和13名对照者。结果表明，胃癌患者和正常受试者在生物量、物种丰富度和物种多样性方面存在差异，不仅体现在唾液中，牙菌斑中也可见。最后，胃癌患者的口腔细菌较正常对照组更为复杂，普雷沃氏菌(Prevotella sp.)和Aggregatibacter sp.在胃癌患者的口腔中更为常见。作者设计了一个评分系统，并将其用作通过口腔微生物组检测筛查疑似胃癌患者的潜在方法。 3.7 利用动物模型研究胃微生物群组成与胃癌发展的关系 转基因胰岛素-胃泌素(INS-GAS)小鼠具有高循环水平的胃泌素。80%的患者在感染幽门螺杆菌6个月后自发性发展为萎缩性胃炎和胃肠道肿瘤(GIN)。J. Fox团队的不同研究使用该小鼠模型来探索胃微生物群和胃癌的发展，但没有其他小鼠模型用于研究胃癌中的微生物群。全球数据表明，幽门螺杆菌可与细菌群落协同作用，促进胃肿瘤形成。其中一项研究旨在比较无菌INS-GAS小鼠和无特定病原体(SPF) INS-GAS小鼠(两种小鼠均感染幽门螺杆菌)的胃癌发生情况。事实上，与SPF INS-GAS小鼠相比，无菌INS-GAS小鼠的胃病变发生需要更长时间，这表明肠道微生物群的胃定殖在高胃泌素血症相关胃炎的进展和严重程度中起作用。因此，在萎缩的胃中定植复杂的微生物群可能会促进胃炎、癌前病变和胃癌，而感染幽门螺杆菌的INS-GAS小鼠缺乏共生菌群可减少胃炎，并延缓上皮内瘤变。另一项研究比较了INS-GAS小鼠感染后胃癌的风险，这些小鼠具有3种不同的微生物群组成(无菌、限制性微生物群或复合菌群)。在具有受限胃微生物群的小鼠和具有复杂胃微生物群的小鼠中，胃癌的发生没有差异。然而，作者发现，与无菌幽门螺杆菌感染小鼠相比，具有复杂和受限菌群的幽门螺杆菌感染小鼠的胃病变更严重。这再次表明，胃微生物群可能在幽门螺杆菌感染后胃癌的发展中发挥作用。

结论

所有关于胃癌和微生物群的研究都表明，胃癌发生过程中胃微生物群发生了改变。然而，不同的研究并没有得到相同的结果，尤其是关于多样性的改变或分类群的变化；事实上，这可能是由于使用了不同的生物学和生物信息学工具，例如16S区域测序。此外，未来的全基因组测序也可以准确得出实际结论。要获得不可否认的证据、完成Bradford-Hill因果关系标准、微生物群与胃癌之间的联系，还有很多工作要做，下一步应该包括人类受试者。

原 文链接： https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.05.001 获取此篇微文原文pdf请扫描下方二维码联系微科盟多组学老师即可。

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