序贯试验法测定苯磺酸瑞马唑仑在女性患者致意识消失的半数有效量

肖洪一1 李子超1 李耀祖1 满妍1 纪凡层2

1潍坊医学院麻醉学院，潍坊 261053；2潍坊市人民医院麻醉科，潍坊 261041

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(07):686-689.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211230-00582

 基金项目 

临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR2100052647

ORIGINAL ARTICLES

【论著】

本研究拟用序贯试验法计算瑞马唑仑用于麻醉诱导时女性患者意识消失的ED50，为瑞马唑仑的麻醉诱导应用提供临床参考。

1 资料和方法     

1.1　病例选择

本研选择择期拟在全凭静脉麻醉下行宫腔镜检查的妇科患者。

1.2　方 法

患者手术前禁食8 h、禁饮6 h，无术前用药。入室后开放上肢前臂静脉通道并快速输液，连接监护仪监测ECG、SpO2、血压、BIS，记录基础值。瑞马唑仑的剂量按序贯试验法确定，根据预实验得出的ED50，中间剂量设为 0.16 mg/kg，上下各取两个剂量，相邻间隔剂量升降比例为1.25。麻醉诱导时按序贯试验法给予0.10、0.13、0.16、0.20、0.25 mg/kg五个剂量之一的瑞马唑仑，第1例患者先从最低剂量开始，患者在这一剂量给药完成后2 min内意识消失（阳性）则下一位患者递减一个剂量，无意识消失（阴性）则递增一个剂量。意识消失的标准为指令性睁眼反应消失。

本研究中应用药物为注射用苯磺酸瑞马唑仑，由微量泵在1 min内泵注完成给药，若患者给药完成后2 min内无意识消失，则酌量追加丙泊酚20~50 mg致患者意识消失，同时追加20 μg/kg的阿芬太尼以及0.20 mg/kg的米库氯胺，行气管插管。术中应用丙泊酚6~8 mg∙kg‒1∙h‒1维持麻醉直至完成手术。

1.3　观察指标

主要观察指标为给予瑞马唑仑后患者2 min内是否意识消失。次要观察指标为患者入室时（T0，基础值）、给予瑞马唑仑2 min后（T1）的血压、心率、SpO2等监测值，患者给药后是否出现呃逆、语言增多、体动以及注射痛等表现。

2 结 果      

2.1　一般情况

本研究共纳入32例女性患者，年龄（43.9±9.4）岁，体重（62.6±8.2） kg，BMI （24.0±3.2） kg/m2。

2.2　瑞马唑仑在女性患者致意识消失的ED50

纳入研究的32例女性患者中，15例患者在给予瑞马唑仑后2 min内意识消失，17例患者在给予瑞马唑仑后2 min内无意识消失。

经Probit回归分析得出瑞马唑仑在女性患者致意识消失的概率回归方程：P（Probit）=7.611+10.044×Log（瑞马唑仑剂量）。对该方程的拟和度进行检验，P=0.783，说明方程能较好地拟合数据。根据该回归方程，本实验中瑞马唑仑在女性患者致意识消失ED50为0.175（95％CI 0.153~0.206） mg/kg，ED95为0.255（95％CI 0.213~0.577）mg/kg。瑞马唑仑在女性患者致意识消失的序贯试验图和量效关系拟合曲线见图1、图2。

2.3　患者生命体征及监测指标变化

与T0时基础值比较，T1时患者的MAP、SBP、DBP均降低（P<0.05），但下降幅度在基础值的20%以内。给药前后患者的心率、SpO2变化差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4　安全性评估

有2例患者出现呃逆，其他患者无不良反应。

3 讨 论      

本研究在日间宫腔镜手术患者中进行，宫腔镜诊疗麻醉管理的专家共识中推荐使用瑞马唑仑等短效的镇静药物，限于手术类别，所以单独探讨了瑞马唑仑在女性患者致意识消失的ED50。

目前对瑞马唑仑麻醉诱导的剂量研究较少，临床上使用瑞马唑仑进行麻醉诱导时，常发现所用的剂量高于制造商推荐的剂量。本研究测得瑞马唑仑在女性患者麻醉诱导的ED50为0.175（95％CI 0.153~0.206） mg/kg。

在胃肠镜及支气管镜检查相关研究中，由于瑞马唑仑复合其他镇痛用药以及评定标准的不同，得出的瑞马唑仑剂量也不同。有研究在无痛胃镜检查研究中得出瑞马唑仑复合地佐辛的ED50为0.184 mg/kg，略高于本研究测得的ED50（0.175 mg/kg），可能与研究中评定标准不同有关；观察指标为内镜检查过程中是否出现呛咳、吞咽、皱眉、体动等内镜置入反应，其麻醉深度可能高于本研究观察指标的麻醉深度。

本研究结果也证实瑞马唑仑对循环的抑制作用轻微，给药前后患者心率、SpO2变化差异无统计学意义，且患者MAP、SBP和DBP下降幅度在基础值的20%以内，血压波动的差异可能与入室时患者的紧张焦虑有关。本研究中瑞马唑仑给药后患者未出现语言增多、体动以及注射痛等不良反应，仅有两例患者出现呃逆现象。

本研究为小样本、单中心临床研究，限于手术类别，仅研究了瑞马唑仑在女性患者致意识消失的ED50，有一定的局限性。对于瑞马唑仑在男性患者以及复合其他阿片类药物的麻醉诱导应用，有待进一步大样本、多中心临床研究。