中危前列腺癌的主动监测

Active surveillance for intermediate-risk prostate cancer

Nayan M, Carvalho FLF, Feldman AS. Active surveillance for intermediate-risk prostate cancer. World J Urol. 2022 Jan;40(1):79-86. doi: 10.1007/s00345-021-03893-1. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35044491.

中危前列腺癌的主动监测

介绍

主动监测 (AS) 是管理低风险、局限性前列腺癌的既定方法。虽然随着时间的推移，使用 AS 管理中度风险 (IR) 疾病的情况逐渐增加，但其安全性仍存在不确定性，目前只有少数 IR 患者使用这种方法进行管理。

材料和方法

我们基于对描述 AS 治疗 IR 前列腺癌的文章的文献分析进行了叙述性回顾。我们通过讨论与 IR 疾病相关的定义和指南建议的变化，并描述观察性研究和随机试验证据的局限性，重点关注 IR 疾病中 AS 的不确定性。

结论

鉴于缺乏随机试验和目前观察性研究的局限性，AS 对 IR 疾病的安全性仍然未知。需要进一步的研究来确定可以用 AS 安全管理的 IR 前列腺癌患者。

背景

过度治疗的概念在低风险 (LR) 局限性前列腺癌的管理中得到了强调，主动监测 (AS) 现在代表了首选方法 [   1   ]。在这种风险环境中，癌症特异性和总生存期表现出极好的结果 [   2   ,   3   ,   4   ]，在 15 年的随访中，高达 43% 的患者完全避免了根治性治疗 [   2   ]。尽管随着时间的推移，使用 AS 来管理中度风险 (IR) 疾病的情况逐渐增加，但其安全性仍存在不确定性，只有少数 IR 患者使用这种方法进行管理 [   5   ]。

最近的综述 [   6   ,   7   ] 和一项荟萃分析 [   8   ] 总结了 AS 治疗 IR 疾病的结果；尽管荟萃分析发现 IR 组和 LR 组在 15 年的 AS 停药率相当，但结果难以解释，部分原因是纳入的患者群体的异质性。在这篇综述中，我们通过讨论与 IR 疾病相关的定义和指南建议的变化，并描述观察性研究和随机试验证据的局限性，重点关注 IR 疾病中 AS 的不确定性。

中危前列腺癌的定义

IR 疾病的定义因关联而异，如表  1  所示。此外，另一个经过验证的风险分类系统是前列腺癌风险评估 (CAPRA) 评分，该评分基于五个标准：PSA、Gleason 评分、对癌症呈阳性的活检核心百分比、临床分期和年龄诊断; 3 到 5 的 CAPRA 分数被认为是 IR [   9   ]。

表 1 按关联划分的中危前列腺癌的定义  

在一些指南中，基于对 IR 疾病异质生物学的理解，IR 疾病被进一步分为有利或不利的分层。然而，与 IR 疾病定义的变化类似，指南之间的有利和不利定义也不同（表  1  ）。其他标准也被描述为对 IR 患者进行分层 [   10   ,   11   ]。

尽管定义和分类 IR 疾病的细节因指南而异，但 LR 的定义，特别是 1 级、PSA < 10 ng/mL 以及直至临床分期 T2a，在 AUA、NCCN、加拿大泌尿学协会和欧洲泌尿外科协会。与 LR 相比，IR 疾病定义缺乏统一性反映在相对软的指南建议中，将 AS 用作 IR 的管理方法。

指南建议

表  2  总结了 IR 疾病中 AS 的指南建议。AUA 指南指出，可提供 AS 以选择 FIR 疾病患者 [   1  ]。他们承认“有几组 Gleason 7 患者可能是有利的候选人”，但没有就选择合适的患者提供进一步的指导。然而，对于患有 IR 疾病且预期寿命≤5 年的患者，建议“观察或观察等待”，而不是 AS。区分观察等待和 AS 很重要。AS 涉及积极监测疾病进程，以在癌症进展时干预治疗。然而，观察等待涉及放弃局部治疗以达到治愈目的的决定，而是监测疾病进程，如果发生进展，则可能开始原发性雄激素剥夺和/或姑息治疗。这种基于预期寿命的区别意味着在老年或高度合并症患者中，

表 2 对中危前列腺癌 AS 的推荐（按关联）  

NCCN 的建议也与预期寿命有关。与 AUA 相比，使用观察的不同预期寿命阈值（< 10 年）表明 NCCN 更加重视竞争性死亡风险。

总体而言，根据任何指南，AS 都不是 UIR 中的选项。事实上，这类患者的预后明显更差 [   12   ,   13   ]。在 FIR 中，指南同意可以考虑 AS；然而，指南也描述了支持这一建议的证据很薄弱 [   1   ,   14   ]。When AS is chosen, there is limited evidence to guide intensity or transitioning from AS to observation [   15   ,   16   ]. 在接下来的部分中，我们将强调当前文献中排除更强有力的建议的问题。

解释观察性研究的局限性

文献中反映了指南用于定义 IR 的不同定义，导致 IR 代表一个异质组。一项研究发现，使用 NCCN 定义时，IR 和 LR 患者的 AS 停止率没有显着差异。然而，当使用 CAPRA 标准时，差异是显着的 [   17   ]。一些研究可能会根据判断将某些患者视为 IR；同一项研究包括一些诊断性 PSA > 20 ng/mL 的 NCCN IR 组患者。作者根据所有这些患者都患有 cT1c 以及除一名患有 1 级疾病 [   17   ] 来证明他们被纳入该组是合理的。

即使研究应用了严格的 AUA 或 NCCN 标准，一些研究也可能有较高比例的患者具有不良特征。因此，两项研究可能会根据来源人群的特征显示不同的 AS 结果，一项是有利的，另一项是不利的。为了说明这一点，多伦多大学的一项研究发现，与 LR 患者相比，IR 疾病患者的治疗进展明显更差 [   18   ]；然而，哥本哈根大学的另一项研究发现没有区别 [   19  ]。在多伦多研究中，大约 10% 的 IR 患者患有 3 级疾病，而在哥本哈根研究中这一比例为 1%。同样，根据 IR 组的具体特征，与 LR 疾病相比，无转移和癌症特异性生存可能会或可能不会显示差异。这种形式的选择偏差不仅适用于疾病特征，也适用于合并症，这在考虑总体生存率时至关重要。与其他更健康患者的系列相比，IR 组中合并症患者比例较高的系列可能表现出较差的总体生存率。如果癌症特异性存活率没有受到影响，这也可以解释为更适合使用 AS。

由于病理学家之间已知的观察者间差异，前列腺癌研究中也可能存在错误分类偏差。由于 Gleason 3 腺泡的切向切割，Gleason 模式 3 有可能被误解为模式 4，在这种情况下，看不到管腔，病理学家的印象是坚实的细胞团 [   20   ]。Furthermore, the importance of expert review in appropriately selecting patients for AS has been demonstrated; 巴西圣保罗的一项研究发现，大约 30% 的前列腺针芯活检在专家评审后得到了升级，其中大部分是从 1 级升级到 2 级 [   21  ]。多伦多大学的另一项研究发现，专家审查导致大约 30% 的病例的风险类别发生变化。与之前的研究类似，大部分升级发生在 LR 组 [   22   ]。考虑到大多数升级是针对 LR 疾病，在比较 IR 和 LR 时，没有专家中心病理学审查的研究预计不太可能观察到 AS 结果的差异。此外，随着时间的推移，格里森的得分也发生了变化 [   23  ]，与当代 1 级疾病的预后较好。也很难将早期观察性研究中归类为 IR 的患者的结果背景化，这些观察性研究没有纳入用于改善 AS 患者选择的当代诊断工具，包括前列腺 MRI 和靶向活检。这些工具的采用可能是 IR 患者 AS 结局改善的部分原因。

除了 IR 疾病研究中的异质性人群外，AS 协议的构成也存在异质性。如前所述，AS 涉及积极监测疾病进程，目的是在癌症进展时干预治疗。虽然一些描述 IR 疾病患者结局的系列描述了与 AS [   18   ,   24   ] 概念一致的方案，但 AS 一词也被用于描述一些正在观察等待或拒绝确定性治疗的患者 [   25   ]；了解 AS 在 IR 疾病中的安全性需要一个符合 AS 严格目标的方案。

最后，许多关于 IR 疾病 AS 的研究受到样本量和随访的限制。如果样本量或随访不足，导致事件数量较少，则该研究将没有统计功效来检测差异。因此，一项描述 IR 疾病 AS 的有利结果的研究基于与 LR 疾病患者相比结果缺乏差异，尽管存在具有临床意义的差异，但其效力可能不足。在前列腺癌中，延长随访时间对于结果尤其重要，例如癌症特异性生存率和总体生存率，因为这种疾病通常具有惰性。前列腺癌干预与观察试验 (PIVOT) 试验证明了这一点，该试验将患有局限性前列腺癌的男性随机分为观察组和观察组。  26   ]。然而，这一差异在最近的报告中变得显着，中位随访时间为 18.6 年 [   4   ]。迄今为止，描述 IR 疾病 AS 的绝大多数系列的随访相对有限，因此我们目前对安全性的理解是基于短期结果。

IR 中 AS 观察性研究的局限性使其难以得出强有力的结论。尽管随机试验可以减轻偏倚问题，但迄今为止，还没有随机试验，特别是在 IR 疾病患者中，将 AS 与根治性治疗进行比较。相反，有一些试验比较了局部前列腺癌患者的 AS 或观察等待，其中一些试验包括 IR 疾病患者。

随机试验的推论

欧洲前列腺癌筛查研究 (ERSPC) 对鹿特丹或赫尔辛基臂的事后分析报告了最初选择停止根治性治疗的筛查检测到的前列腺癌患者的结果 [   27   ]。该分析发现，与 LR 患者相比，诊断时 IR 患者的无治疗、远处转移和总生存期明显更差，但癌症特异性生存率没有差异。值得注意的是，本研究中只有 5 例前列腺癌死亡，LR 组 3 例，IR 组 2 例，可能限制了统计功效。

斯堪的纳维亚前列腺癌组第 4 号研究 (SPCG-4) 试验将患有局限性前列腺癌的男性随机分为观察等待或根治性前列腺切除术，该试验发现，在接受 IR 疾病管理的患者中，远处转移、癌症特异性和总生存率更差小心等待 [   28   ]。该试验的更新发现，与在根治性前列腺切除术中 Gleason 评分为 3-6 的患者相比，Gleason 评分为 3+4 的患者的无转移生存率显着降低，但癌症特异性生存率没有显着差异。然而，在 Gleason 3-6 和 Gleason 3 + 4 组中分别只有 3 和 5 例癌症特异性死亡。然而，发现 Gleason 4 + 3 的患者的结果明显更差 [   12   ]。

在 PIVOT 中，将患有局限性前列腺癌的男性随机分为观察组与根治性前列腺切除术 [   26   ]，观察组中的男性接受了全身治疗或姑息性局部治疗以治疗症状或转移性进展。根据局部病理分期，本试验发现随机观察的 IR 组的无骨转移和总生存期明显更差 [   4   ,   26   ]。对于癌症特异性生存，风险比为 0.54 [   29   ]，但这没有达到统计学意义。通过中央病理学审查，所有结果的风险比都包括空值 [   4   ,   26   ,   29   ]。

应该强调的是，这些试验表明观察等待的无转移生存率较低，而不是 AS 的意图是在有 IR 风险疾病的患者中，如果有指征，则过渡到治愈性局部治疗。很少有癌症特异性事件可以有效地比较治疗与观察等待，观察等待的总生存期降低可能反映了与治疗相比，由于死亡风险的竞争，患者选择有所改善。

在哥德堡试验中对诊断为局限性前列腺癌的男性进行的事后分析中报告了 AS 的结果，该试验将男性随机分为筛查组与非筛查组 [   30  ]。后续没有使用严格的 AS 协议。进展为治疗的风险比或失败 AS 的复合结果（定义为前列腺癌死亡、前列腺癌转移的诊断、根治性治疗后 PSA 复发、根治性前列腺切除术和挽救性放射治疗或开始激素治疗）的风险比明显更差在患有 LR 或 IR 疾病的患者中，与患有极低风险疾病的患者相比。在比较 LR 和 IR 疾病时，95% 的置信区间有重叠，表明这些组之间没有显着差异。鉴于本研究缺乏严格的 AS 随访方案，应谨慎解释这些结果。

ProtecT 试验将 1643 名在筛查 PSA 时诊断为局限性前列腺癌的男性随机分配至“主动监测”、手术或放疗 [   3   ]。与 Goteborg 研究类似，缺乏严格的 AS 随访方案。这些患者未进行程序化、连续成像和/或活检。最近，报告了根据基线特征对结果进行的详细分析 [   13   ]。在这项分析中，Gleason 8-10 的患者（占试验患者的一小部分）与 IR 患者分组，可能会使结果偏向于较差的结果。中/高风险组的疾病进展风险和转移或癌症特异性死亡率的复合结果显着增加 [   13  ]，与 LR 组相比；这种效果不因治疗类型而异。对于 2 级疾病和 PSA 10-20 ng/mL 的个体 IR 特征，也显示了类似的结果。3 级是这两种结果的最强不利风险因素。因此，该分析告诉我们，与 LR 患者相比，无论初始管理如何，患有 IR 疾病或某些个体特征的患者的预后更差。该分析并未告知我们在 IR 疾病患者中根治性治疗与 AS 相比的益处。

总之，观察等待试验表明，这种方法在 IR 疾病患者中的结果明显较差（表  3  ），这与将这种策略保留给预期寿命有限的患者的指南建议一致。Goteborg 和 ProtecT 试验的分析表明，与低风险组相比，IR 疾病患者的 AS 结局更差（表  3  )，尽管这种结果差异可能会通过更严格的 AS 后续协议来减少。此外，这些试验均未使用现代诊断工具 MRI 和靶向活检。迄今为止，还没有试验专门针对 IR 疾病患者将根治性治疗与 AS 进行比较，并且在撰写本文时，还没有此类试验正在招募中。在这种情况下开始一项随机试验需要更好地了解哪些患者可以通过这种方法安全管理。

表 3 描述中低危前列腺癌观察等待或主动监测结果的随机试验的事后分析  

降低 AS 对中度风险疾病的不确定性

鉴于缺乏随机试验以及评估 AS 治疗 IR 疾病的观察性研究的局限性，指南没有提供关于其使用的详细建议也就不足为奇了 [   1   ,   14   ,   31   ]。尽管 3 级疾病与足够的不良结果相关，需要及时干预 [   12   ,   13   ]，但对于哪些 2 级疾病患者适合 AS 仍存在不确定性。已经提出了几种疾病特征来对这些患者进行风险分层，并在最近的评论中进行了讨论 [   6   ,   7   ]。这些特征包括模式 4 (< 5%) [   20   ,   32  ]、PSA [   33、34   ] 、  PSA  密度 [ 34、35、36   ]  、核心受累百分比 [   35   ] 、阳性核心百分比 [   33、35、36   ]   、  神经周围  浸润  [   35   ] 和临床分期 (   cT2  与 T1) [   34   ,   35   ]。在 1 级疾病和 PSA 10-15 ng/mL 的 IR 患者中，PSA 密度（<0.15 ng/mL/cm）已被提议作为选择那些可能更适合 AS 的有用标志物 [   37   ]。黑人种族与被诊断患有 IR 疾病的患者在进行根治性前列腺切除术时的不良后果相关[  33   ]，表明这些患者可能会受益于及时的干预。基因组分类器 [   38   ,   39   ] 和 MRI [   40   ,   41 ]  ] 对 IR 疾病患者的风险分层也可能有价值。目前尚不清楚哪些 MRI 参数对监测具有预后意义。然而，最近的一项研究开发了一个预后模型，使用临床和 MRI 特征来预测根治性前列腺切除术 3 年内的生化复发，并发现在应用反向选择后，最终模型中包含 2 个临床和 2 个 MRI 特征：术前 PSA、活检分级靶向或系统活检组，mpMRI 临床 T 分期和 mpMRI 指示病灶的最大直径。在单变量分析中，指数病变的 PI-RADS 评分与早期 BCR 显着相关，但被排除在最终模型之外 [   42   ]。

临床、病理学、影像学和遗传信息的组合可能被证明是最有用的，而不是任何单一的标准能够识别适合 AS 的 IR 患者。减少 IR 疾病中 AS 的不确定性将需要精心设计的观察性研究和稳健的预测模型。

然而，鉴于该主题研究的样本量有限，事实证明，开发一个稳健的预测模型很困难；实际上，为了在样本量有限的情况下创建一个简约的统计模型，一些关于该主题的研究使用了自动变量选择策略，例如前向选择 [   25   ,   41   ] 和后向选择 [   36   ]，以确定病理进展的预测因子和其他 AS 结果。自动变量选择策略的局限性已在其他地方进行了描述 [   43  ]; 简而言之，关注点包括选择与结果无关的变量以及夸大每个选定变量与结果之间的关联。避免使用自动变量选择策略的一种方法是通过整合来自多个队列的数据来增加研究样本量，正如国际前列腺癌研究：主动监测 (PRIAS) 队列 [   44   ] 和 Canary 前列腺主动监测研究所做的那样（通过）[   45   ]。最近，机器学习方法已被用于医学研究，以提高预测能力，超越传统统计模型 [   46  ]，正如在 IR 疾病中的 AS 研究中所使用的那样。我们预计，不同多机构队列的机器学习模型将允许对 IR 疾病患者的结果进行可靠的预测。这些预测将在随后的随机试验中得到验证，使选定的 IR 疾病患者能够安全地接受 AS 管理。