肾细胞癌的联合治疗：每位患者的最佳选择？

Combination Therapy in Renal Cell Carcinoma: the Best Choice for Every Patient?

Rossi E, Bersanelli M, Gelibter AJ, Borsellino N, Caserta C, Doni L, Maruzzo M, Mosca A, Pisano C, Verzoni E, Zucali PA. Combination Therapy in Renal Cell Carcinoma: the Best Choice for Every Patient? Curr Oncol Rep. 2021 Nov 8;23(12):147. doi: 10.1007/s11912-021-01140-9. PMID: 34748099; PMCID: PMC8575734.

肾细胞癌的联合治疗：每位患者的最佳选择？

治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 的替代疗法正在增加，包括抗血管生成剂和酪氨酸激酶/mTOR/免疫检查点抑制剂在内的联合疗法被确定为近期临床研究结果推动的金标准。然而，现实世界的 RCC 人群非常异质，在纳入试验人群中没有代表的患者类别可能不会从这些治疗中获益更多。本专家综述的目的是评估单独酪氨酸激酶仍可能是某些 mRCC 患者亚组的可行一线治疗选择的基本原理。酪氨酸激酶抑制剂单一疗法的一线治疗仍然可以被认为是治疗选定 mRCC 的有效工具，正如在一系列受试者中取得的成功结果所强调的那样，例如高危患者、患有自身免疫性疾病的患者、胰腺癌患者或肺转移，或以前接受器官移植和老年受试者。某些选定类别的患者仍可能受益于 TKI 单药治疗，也可以考虑使用智能序贯疗法代替联合策略。酪氨酸激酶抑制剂也可以作为免疫调节剂，增强免疫反应，促进和增强后续免疫疗法的治疗效果。

如今，转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗设备日益丰富。考虑到与疾病进展有关的因素的复杂性和受影响人群的异质性，治疗算法的定义是一个关键问题。由于缺乏经过验证的预测因素，治疗的选择变得更加困难。此外，“现实生活”患者的特征可能与参加临床试验的患者不同。 目前对 mRCC 的治疗包括全身治疗，例如几种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或免疫检查点抑制剂 (ICI) [  1  ••,  2  ]。此类疗法可以依次给药，但最近引入了旨在改善患者预后的联合疗法。这些疗法协同作用于参与肿瘤进展的不同靶点和途径。正如最近临床试验的有希望的结果所表明的那样，联合疗法被认为在 RCC 的治疗中更为重要 [  3  •,  4  •,  5  ••,  6  ,  7 •]。虽然联合疗法正在成为治疗标准，但尚不完全清楚这种方法是否是所有患者的最佳选择。事实上，本次专家评审的目的是评估单独 TKI 可能仍然是某些 mRCC 患者亚组的可行一线治疗选择的基本原理。

单一疗法与联合疗法

肿瘤新血管生成是肿瘤进展的关键事件，一些具有抗血管生成活性的药物如 TKI 或贝伐单抗已被证明在一线治疗中有效 [  8  ]。在主要针对良好或中等风险患者进行的 III 期研究中，与干扰素 α (IFN-α) 相比，舒尼替尼显示出无进展生存期 (PFS) 的显着改善 [  9  ,  10  ]。 此外，帕唑帕尼在 III 期 COMPARZ 研究中显示出不劣于舒尼替尼 [  11  ]。最近，卡博替尼是一种作用于肝细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、AXL 和 FLT3 等多种受体的 TKI，对血管生成、细胞增殖、迁移和侵袭以及实体瘤具有多重抑制作用增长 [  12  ]，还显示，作为主要终点，PFS 延长（8.6 个月，95% CI 6.8-14.0 vs 5.3 个月，95% CI 3.0-8.2；风险比 [HR] 0.48，95% CI 0.31-0.74） . 在这项 CABOSUN II 期试验中，卡博替尼被用作舒尼替尼的一线治疗 157 名中低风险患者 [  13 ]。卡博替尼改善了 PFS——研究的主要终点——（HR 0.51 [95% CI 0.41–0.66]，p  < 0.001），总生存期（OS）（21.4 vs 16.5 个月，HR 0.66 [95% CI 0.50–0.85]） , 和客观缓解率 (ORR) (17% vs 3%, p  < 0.001)（两个次要终点），在二线和三线治疗中，与依维莫司相比。 无论第一次治疗的类型如何，无论是 VEGFR 抑制剂还是 ICI [ 14  ] ，在研究的随访期间都建立了良好的临床结果。 在最近的临床试验中，将 TKI（或抗 VEGF 药物）与干扰程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) [  15  ] 的新 ICI 结合使用，总体上显示出显着的结果。 在 IMmotion151 研究中，贝伐单抗与 atezolizumab（一种针对蛋白质程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的单克隆抗体）的组合已与舒尼替尼进行了比较，作为 mRCC PD-L1 阳性患者的一线治疗。主要终点是意向治疗人群中表达 PD-L1 和 OS 的患者的 PFS。在该研究中，发现贝伐单抗+atezolizumab 在PD-L1 阳性患者的PFS（11.2 个月vs 7.7 个月，HR 0.74， p = 0.02）方面优于舒尼替尼 ，而没有报告OS 有显着改善。 3  •]。 此外，随机、开放标签、III 期试验 JAVELIN Renal 101 在先前未治疗的患者中证明了 avelumab + axitinib 与舒尼替尼的相关性优势 - PD-L1 阳性，如主要终点结果所示（PD-L1 中的 PFS 13.8 个月 vs 7.2 个月；HR 0.61；p  < 0.001）以及 PD-L1 阳性的 ORR（次要终点，55.2% vs 25.5%），无论患者风险类别如何 [  4  •]。在一般人群中也报告了 PFS 和 ORR 的统计学显着优势。另一个主要终点 PD-L1 人群中 OS 的实验组合结果目前尚不成熟，需要适当讨论 [  16  ]。 最近，一项开放标签的 III 期试验研究了 pembrolizumab-axitinib 与舒尼替尼联合用药的疗效，该试验涉及 861 名先前未治疗的晚期 RCC 患者。主要终点是意向治疗人群的 OS 和 PFS。与单一疗法相比，联合疗法的结果分别显示死亡风险降低了 47%，疾病进展降低了 31% [  17  ]。然而，联合治疗在有利风险患者亚组中并未显示出显着益处（OS 的 HR：0.64；95% CI，0.24–1.68）[  17  ]。 CLEAR 研究是一项多中心开放标签、随机 III 期试验，显示 PFS 显着延长（研究的主要终点，中位数 23.9 个月对 9.2 个月；疾病进展或死亡的 HR，0.39；95% CI，0.32 至 0.49 ; p  < 0.001) 乐伐替尼-派姆单抗联合舒尼替尼单药治疗；死亡 HR 为 0.66（95% CI，0.49 至 0.88；p  = 0.005）。在同一项研究中，乐伐替尼联合依维莫司（无显着 OS 差异）作为晚期 RCC 患者的一线治疗，可显着提高 PFS [  7  •]。该试验的结果非常出色，肯定会为晚期 RCC 患者引入新的一线选择，并可能暗示乐伐替尼的潜在免疫调节活性[ 7  •]。在这种情况下，有利风险亚组达到了显着的 PFS 获益（主要终点），但在 OS（次要终点）方面仍未达到显着的获益（HR 1.15；95% CI，0.55-2.40）。 nivolumab-cabozantinib 的组合也正在一项 III 期研究 CheckMate 9ER 中进行测试。中位随访 18.1 个月的研究结果显示，该组合在 PFS 方面具有优势（研究的主要终点，16.6 v 8.3 个月，HR 0.51；95% CI 0.41–0.64，p  < 0.001）、OS 12 个月时分别为 85.7% vs 75.6%（次要终点；HR 0.60 [98.89% CI 0.40–0.89]；p  < 0.001）和 ORR（次要终点；55.7% [50.1–61.2] vs 27.1% [22.4–32.3] ; p  < 0.001) 与舒尼替尼相比，在所有分析的亚组的一线治疗中。此外，8.0% 的联合治疗个体达到完全缓解，而舒尼替尼组为 4.6%。这些结果也得到了可管理的安全概况的支持[ 18  ]。 最近的一项 III 期研究 (CONTACT 03) 比较了卡博替尼和阿特珠单抗与卡博替尼单药治疗的组合，已经开始作为 ICI 治疗患者的二线治疗 [  19  ]。本研究将测试联合治疗与单药治疗的疗效和安全性（主要终点：PFS 和 OS；次要终点：ORR 和安全性等），并研究序贯治疗的疗效，在这种情况下，是 TKI 和 PD 的组合-L1 抑制剂或 ICI 后单独使用 TKI。 另一项针对 1096 名未经治疗的 mRCC 患者进行的大型 III 期研究 (CHECKMATE 214) 表明，结合两种 ICI，即靶向 PD-L1 的 nivolumab 和单克隆抗体 ipilimumab，OS 和 ORR（两个主要终点）得到了改善。与舒尼替尼相比，在中危和低危患者中抑制细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) [  20 ] [  5 ••]; 这些数据都得到了后续的证实。值得注意的是，主要终点人群是中低风险患者组，意向治疗人群包括全风险患者。在有利风险患者中位 > 32 个月后，发现该亚组中两个治疗组的 PFS 和 OS 相似，舒尼替尼达到客观缓解的患者比例更高（50% vs 39%，p  = 0.14) [  21  ]。有趣的是，与舒尼替尼相比，联合治疗的益处在中度/低风险的肉瘤样癌患者中更为明显，这可能是由于以 TKI 单药治疗作为对照的肉瘤样病例的预后更差。在这个肉瘤样癌亚组中，56.7% vs 19.2% ( p < 0.001) 的患者达到 ORR，与单药治疗相比，18.3% 和 0% 的患者分别显示联合治疗完全缓解。这些数据得到了安全资料的支持，并且正在进行前瞻性研究，以更好地评估纳武单抗/易普利姆玛在该亚组患者中的疗效 [  22  ]。 最近，已宣布进行 III 期 TiNivo-2 试验，以测试 tivozanib-nivolumab 与 tivozanib 单药治疗的活性和耐受性 [  23  ]。Tivozanib 是一种 TKI，对 VEGF-1、2、3 [  24  ] 具有特异性作用。 在 III 期 TIVO-3 试验 [ 25  ]中，与索拉非尼相比，Tivozanib 被证明是有效的三线或四线治疗。I/II 期试验表明，tivozanib-nivolumab 组合在不良事件的频率和严重程度方面与其他 TKI/PD-1 组合相当 [  4  •,  17  ,  26  ]。 此外，belzutifan（一种缺氧诱导因子 2α 抑制剂）-cabozantinib 组合正在对晚期 RCC 患者进行评估，这些患者无论是幼稚的还是已经接受过 1 或 2 次治疗的晚期 RCC 患者。已经接受治疗的患者组的初步结果表明耐受性良好，24 个月后未登记 4 级 TRAE（从登记到数据截止的中位时间为 11.3 个月，5.6-24.0 个月）[  27  •,  28  ]。 调查联合疗法的试验显示了有希望和令人兴奋的结果。然而，大多数参加临床研究的患者的特点是总体表现良好，没有相关合并症。这种情况很可能在日常生活中未得到满足，预计将治疗相当异质的人群 [  29  ]。据估计，在参加临床试验的患者中，肿瘤学占 < 5% [  30  ]，因此，研究人群并不完全代表在日常临床实践中观察到的人群。 因此，有必要考虑具体的患者特征以确定最佳治疗方案，因为联合治疗可能并不总是最佳选择，其他替代方案，如单独使用 TKI 的治疗，仍可考虑。

在选定的患者亚组中联合治疗与单独使用 TKI

在临床试验中，联合疗法已被证明优于单一疗法 [  3  •,  5  ••,  17 ]。然而，对于某些患者亚组而言，药物的关联可能不是最佳选择，因此由于患者特征不适用。患有自身免疫性疾病的患者就是这种情况。此外，正如关键临床试验的亚组分析所示，缺乏明确的证据表明联合治疗在有利风险患者亚组中的有益作用。关于有利风险患者组，Checkmate 9ER 试验报告了 nivolumab 加 cabozantinib 联合治疗在所有类别患者（有利、中度和低风险）中的疗效，尽管已发表的数据报告称随访是仍在进行中，该研究尚未成熟，无法评估有利风险组的生存率 [  18  ]。 在 KEYNOTE 426 研究中，pembrolizumab-axitinib 组合在 OS、PFS 和 ORR 方面显示优于舒尼替尼 [  17  ]。然而，在 2020 年 ASCO 年会上公布的研究数据的随访显示，高危患者在 PFS 和 OS 方面缺乏维持，23 个月后联合治疗和单药治疗之间没有显着差异 [  31  ]。 此外，使用纳武单抗/易普利姆玛的 CHECKMATE 214 研究报告了对大多数患者的有益效果，但未能显示预后良好的患者有任何改善，显示舒尼替尼组的 OS 更高[  5  ••]。此外，一线卡博替尼单药治疗对中低风险患者特别有效，这在 II 期 CABOSUN 试验中很明显 [  13  ,  32  ]。 最近的一份报告比较了国际 mRCC 数据库联盟 (IMDC) 的中/低风险数据集患者的一线联合治疗（免疫调节 + 抗 VEGF 与 ipilimumab + nivolumab），得出的结论是在 OS 之间没有可检测到的差异。对这些患者亚群的治疗 [  33  ]。 mRCC 患者的一个特定子集仅由胰腺或肺转移的患者代表，通常以总体良好的结果为特征。事实上，与其他转移部位相比，患有胰腺转移的 RCC 患者预后良好 [  34  ,  35  ]。有趣的是，已经观察到转移至胰腺的 RCC 的特点是对抗血管生成药物的敏感性更高，并且对 ICI 有抵抗力 [  36  •]。在一项涉及 262 名患者的回顾性研究中，胰腺转移后 1、3 和 5 年的存活概率分别为 100%、87.7% 和 78.9%。与非胰腺转移患者相比（中位 OS 2.7 年，p < 0.0001)，研究中发现的存活率明显更长 [  37  ]。 肺是 RCC [ 38  ]中最常见的转移部位之一，但无论如何，它们的存在与其他部位的转移相比具有更好的结果 [  39  ]。有趣的是，对以自发消退为特征的肺转移进行的分析显示 76% 的 RCC 起源 [  40  ]。此外，一项观察性研究比较了单独使用 TKI 治疗或手术切除治疗的胰腺和肺转移患者的 OS，显示两组之间没有显着差异（OS：分别为 86 个月和 103 个月，p  = 0.201）[  41 ]。鉴于单一疗法和肺转移瘤手术的良好结果相同，联合疗法对于胰腺或肺部疾病患者可能不确定。 对于其他类别的患者，可能建议单独使用 TKI 而不是联合治疗 [  42-44  ] 。一个典型的例子是肾功能受损的患者，通常不包括在大型前瞻性试验中。克利夫兰集团（美国）报告了最大的病例史，包括 39 例接受 TKI（舒尼替尼或索拉非尼）治疗的肾功能损害 RCC 患者 [  45  ]。尽管由于肌酐水平升高，一半患者需要减少剂量，但对于肾功能保留的患者，治疗效果在部分缓解和疾病稳定方面基本相似 [  45  ]。 必须提到的是，对于任何自身免疫性疾病，不建议使用免疫疗法，并且必须仔细评估需要长期免疫抑制剂治疗的患者的给药方式。因此，自身免疫性肾病患者也必须避免使用 ICI [  46  ]。此外，对于那些有器官移植史的人，应仔细考虑使用这些药物，以避免由于强烈的免疫反应导致器官排斥。目前，与其他病例报告相结合的这方面的临床前数据很少[  47  ,  48  •]，随机对照试验没有明确的迹象。 老年患者也是另一个引起特别关注的类别，因为一半新诊断的肾细胞癌发生在 > 65 岁的患者中，主要 25% 的病例在 65 至 74 岁之间，另外 25% 的病例在 > 75 岁 [  49  ,  50 ]。缺乏关于该人群联合治疗结果的重要数据。由于以下几个原因，临床试验中的老年患者通常代表性不足：（1）假定不良事件的风险更大，因此降低了治疗的耐受性，以及（2）合并症的存在使体能状态恶化。最近的数据报告了老年患者与年轻人的 ICI 治疗（单一疗法或联合疗法）的比较。在多变量分析中未发现老年与最差 OS 之间的关联。然而，与年轻人相比，老年人群的中位 OS 较短（25.1 个月对 30.8 个月）和 ORR 较低（24% 对 31%，p  = 0.01）可能是由于一线治疗反应不同（31% 对. 44%, p = 0.02 分别表示老年人和年轻人）[  51  •]。 仅根据年龄 [ 51  •]无法排除患者进行联合治疗。然而，老年患者经常出现多种合并症或难以定期进入治疗中心进行静脉治疗。因此，单独的 TKI 可以被认为是老年患者的有效选择。 事实上，来自试验的有趣结果表明，单一 TKI 作为该人群的治疗剂的潜在用途。 在最近的一项研究中，约 32-40% 的患者（> 65 岁）使用舒尼替尼 [  9  ,  52  ,  53  ] 表现出与年轻患者相当的疗效和不良事件。一项前瞻性观察研究 PRINCIPAL 在真实环境中进行，包括 60% 的患者 > 65 岁（中位年龄 66 岁，范围 22-90），证实了帕唑帕尼在 OS、PFS 和 ORR 方面的疗效 [  54  ]。 更仔细地观察患者的年龄分布，可以强调的是，与索拉非尼相比，使用阿西替尼获得的二线 PFS 有显着改善（6.7 个月 vs. 4.7 个月，HR 0.665；95% CI 0.544–0.812；1-在 34% 的患者年龄在 65 岁或以上的人群中，侧p  < 0.0001) 和较低的治疗中断百分比（分别为 4% 和 8%）[  55  ]。同样，METEOR 研究包括 40% 的二线患者年龄 > 65 岁，与依维莫司相比，卡博替尼的 OS、PFS 和 ORR 有所改善 [  56  ]。 鉴于目前的研究结果，是否适合将特定亚组（预后良好的患者、脆弱的患者或有多种合并症的受试者）暴露于联合治疗是值得怀疑的。在节省资源和毒性方面，通常可以保持良好的生活质量，对于这些亚组患者仍可能建议使用 TKI 单药治疗以获得总体良好的结果。 另一方面，一些患者可能存在使用 TKI 的禁忌症。这发生在与 TKI 引起的不良事件相关的病理倾向的情况下。特别是，高血压是与使用 TKI 相关的最常见的不良事件之一，据报道其发生率在 17% 至 49.6% 的患者之间 [  57  ]。因此，对于那些已经患有严重心血管疾病的受试者，由 TKI 引起的高血压可能会导致病情恶化和心血管事件发展的风险增加 [  57  –  59  ]。TKI 诱发的高血压所涉及的分子途径仍有待阐明，可能与遗传易感性有关 [  57 ]。然而，高血压的发展似乎与更好的 TKI 疗效相关 [  60  ]。还应特别注意有出血风险的患者，因为据报道 TKI 联合抗凝治疗会增加出血风险 [  61  ]。同样，患有肝病和转氨酶水平升高 [  62  ] 或胃肠道问题 [  63  ,  64 ] 的脆弱患者 ] 使用 TKI 治疗时可能会面临更高的恶化风险。在这种情况下，如最近一项多中心欧洲研究 (TITAN-RCC) 所探讨的那样，将一种 ICI 作为一线治疗，然后将两种 ICI 组合作为二线治疗可能是一种可能的选择。该试验旨在评估单独使用 nivolumab 治疗的结果，然后添加 ipilimumab 作为增强剂以提高治疗效果并降低不良事件的发生率 [  65  ]。在某些患者中，PD-1 和 CTLA-4 抑制剂的联合可能比 TKI 耐受性更好，但目前没有预测免疫相关毒性的因素来指导临床决策[  66  •]。

TKI 的免疫调节：对序列和联合治疗的影响

RCC 被认为是一种免疫原性肿瘤，在肿瘤组织内可检测到大量免疫细胞，例如肿瘤浸润淋巴细胞（图 1）。  1 ) [  67  ,  68  •]。通过对肿瘤产生有效的免疫反应来延缓癌症的发展 [  69  ]。抗血管生成剂已被证明不仅通过损害肿瘤微环境中的血管生成，而且通过抑制免疫抑制细胞因子和细胞（如 T reg 细胞）的免疫反应来延缓肿瘤进展 [  70  ,  71 ]。由于大多数 TKI 具有抗血管生成能力，它们还可以增强免疫反应。在这种情况下，即使不使用 ICI，TKI 单一疗法也可以提供针对肿瘤所需的免疫启动。不同的研究直接提供了由于血管生成分子，特别是 VEGF 的调节引起的免疫启动的证据（抑制树突状细胞的成熟和效应 T 细胞的增殖，上调 PD-L1 表达， T reg 细胞的减少）和间接（粘附分子和趋化因子表达的调节，这反过来会减少肿瘤内免疫细胞的募集）[  72  ,  73 ]。贝伐单抗和贝伐单抗-atezolizumab 组合已被证明可降低炎症细胞因子（IFNγ、IL-4 和 IL-17）的水平，改善体外和体内细胞毒性 T 淋巴细胞反应，并促进树突状细胞活化 [  74  ]和 T 淋巴细胞迁移 [  75  ]。

图。1 RCC 中的免疫细胞与正常肾组织相比。RCC，肾细胞癌。修改自 [  67  ] 此外，阿西替尼增加了对肿瘤组织的有效免疫细胞浸润 [  76  ]，卡博替尼积极下调抑制性骨髓细胞并刺激 T 效应细胞 [  77  ]，舒尼替尼似乎也降低了 T regs [  78  ]。 有趣的是，帕唑帕尼似乎也表现出免疫调节作用。Verzoni 等人。对 16 名接受帕唑帕尼一线治疗 mRCC 的患者进行了一项研究，分析了治疗 6 个月后的血液免疫谱。该药物显示免疫抑制性骨髓细胞显着减少，如 T reg 和骨髓来源的抑制细胞（图 1）。  2 ）。

图 2 在用帕唑帕尼治疗 RCC 期间减少外周血中的免疫抑制细胞（MDSC 和 T reg）。MDSC，髓源性抑制细胞。修改自 [  77  ] 这些结果也得到了对来自健康供体的 DC 进行的体外研究的支持[  79  ••]。来自健康受试者的 DC 在暴露于帕唑帕尼时显示出分化率增加，并表现出更大的 T 细胞刺激。 数据在研究的临床阶段得到证实，其中帕唑帕尼治疗显着增加了 DC 活化，并显着下调了 DC 调节的 PD-L1 和 IL-10 的产生 [  79  ••]。 免疫调节活性也可以通过肿瘤细胞代谢的重编程来实现。事实上，RCC 的特点是改变了几种生化细胞途径。 转向增加葡萄糖利用（通过糖酵解、糖原分解、磷酸戊糖途径）和损害氧化磷酸化和脂肪酸代谢（这两种线粒体途径）是RCC 癌细胞的特征 [ 80-83  ] 。肾癌细胞的代谢特征还以增加使用谷氨酰胺和谷氨酸等氨基酸为特征 [  80  ,  83 ]。作为这种代谢重编程的结果，肿瘤微环境显示出一种特殊的成分，其中含有几种可以影响对治疗的反应的代谢中间体。代谢在癌症治疗中所起的作用出现在一项研究中，在该研究中，在 nivolumb 治疗后，特定的反应——血清犬尿氨酸/色氨酸比率增加——与较差的结果相关 [  84  ]。此外，代谢修饰的肿瘤微环境可能会干扰包括免疫细胞在内的周围细胞的行为。事实上，腺苷受体拮抗剂（一种代谢调节剂）的施用与肿瘤活检中的 CD8 + T 细胞浸润有关，这是代谢途径调节和免疫细胞浸润之间相互作用的基础 [  68 •]。特定代谢途径的激活和中间体各自的积累或消耗可以调节血管生成和炎症特征，从而影响肿瘤命运[  85  ]。代谢途径的靶向是一个有待探索的领域，它可能代表了与 TKI、mTOR 抑制剂和 ICI 药物联合治疗 RCC 的新前沿[  86  ]。 在序贯治疗而非联合治疗中，TKI 刺激免疫反应的能力可能是一个优势。一些患者可能首先受益于免疫启动、初始肿瘤反应和随后的特异性免疫治疗。报告的稀缺使得很难评估哪种治疗方案最能触发免疫反应，是依次使用 TKI 和 ICI 还是同时使用 TKI 和免疫疗法。迄今为止，尚无有关不同测序疗法疗效的前瞻性数据，因为大多数研究仍在进行中，因此数据尚不成熟，无法得出任何结论。一个例子是断点研究，评估了卡博替尼在接受一种 ICI 单药或联合治疗的患者中的作用 [  87 ]。关于靶向药物对 ICI 预治疗患者疗效的证据来自回顾性分析 [  88  ••,  89  ••]。 然后，ICIs 可以与抗血管生成/TKI [  73  ] 协同作用，因为它们用于治疗包括 RCC [  90  ] 在内的多种肿瘤有明确的理由。 事实上，免疫检查点受体的表达，特别是 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1，代表了 T 细胞免疫被阻断的途径 [  91  ]。因此，它们代表了潜在的治疗靶点，并且它们的抑制作用在治疗几种类型的肿瘤中带来了显着的临床益处 [  73  ,  78  ,  92  –  94  ]。对于 mRCC 患者，各种免疫治疗药物的组合似乎是一种可靠的选择。 然而，不同比例的患者（约 20-40%）是 ICI 的原发性难治性 [  95  ]，免疫疗法对这部分患者无效。在没有可以识别这些原发性难治性患者的预测因素的情况下，给予额外的药物可能会导致额外的毒性风险，而对患者没有临床上的实际益处。在这种情况下，使用可以刺激免疫反应的 TKI 单一疗法是一个很好的选择。

RCC 中的肠道微生物群调节

肠道微生物群最近被纳入作为调节免疫治疗因子，可以影响对癌症治疗的反应[  96  ,  97  •]。微生物群在免疫功能中发挥着重要作用 [  98  ,  99  ]。它的改变会导致局部和全身免疫反应异常，影响细胞因子分泌和 T 淋巴细胞活化 [  97  •,  100  ]。具体来说，微生物群的改变会影响抗肿瘤治疗的反应和毒性，正如大量临床前 [  101  ,  102  ] 和临床 [  96  ,  103  –  106 ] 所证明的那样 ] 数据。 肠道微生物群对 ICI 治疗结果的影响令人着迷。部分接受 ICI 治疗的患者没有反应或反应不持久。新出现的证据表明，肠道微生物群的改变（通常由先前的治疗引起）可以包括在影响免疫治疗耐药性的因素中 [  104  ]。 戈帕拉克里希南等人。证明，相对于无反应者，对转移性黑色素瘤抗 PD-1 治疗有反应的患者具有更加分化的微生物群 [  96  ]。 应解决由先前疗法（例如 TKI）引起的肠道微生物组的任何改变，以恢复生理状况。伊尼罗等人。报道了粪便微生物群移植后 RCC 患者由 TKI 引起的腹泻的治疗。可以推测，后续治疗的结果，尤其是 ICI 的结果，可能会受到这种微生物群操作的影响 [  107  •]。因此，考虑到广泛的个体差异，包括肠道微生物群的差异，它是定义个性化抗癌治疗的一个重要因素。

结论

在过去的 20 年中，转移性 RCC 患者的治疗和管理发生了根本性的变化 [  108 ••]。大量试验证明了多种分子和组合的功效，可延长 RCC 患者的 PFS 和 OS。越来越多的联合疗法，将一种免疫剂和 TKI 或两种免疫剂联合起来，代表了 RCC 治疗的新机会，对大多数患者都是有益的。然而，不排除某些选定类别的患者仍可能受益于 TKI 单药治疗和智能治疗序列，而不是组合策略。这些患者可能是少数，但仍然在人群中占有一席之地：由于惰性疾病而具有良好风险和非常长的生存期的患者，具有自身免疫性疾病的患者，通常被临床研究排除的患者（ECOG 评分 > 1 的患者，相关的患者）心脏或肺部合并症， 由于免疫反应在 RCC 中至关重要，因此有效的免疫刺激可以改善患者的预后。一些 TKI 已被证明具有免疫调节活性，如果在治疗序列中使用 ICI，它们的使用可以证明有利于增强患者对肿瘤的免疫反应，甚至更多。 目前，没有足够的证据表明采用促进免疫反应的最佳策略，因为一些患者可能会受益于 TKI 序贯治疗，然后进行免疫治疗，而另一些患者可能需要预先进行 TKI 免疫治疗的联合治疗。 必须为每位患者确定最合适的治疗方法，并且在某些选定的条件下，使用 TKI 仍然可以代表一种治疗选择。 现有数据虽然有限，但可以为旨在（例如，通过寻找特定标志物）确定适合连续 TKI 免疫治疗的患者的进一步研究提供基本原理。

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