右美托咪定在脓毒症治疗中的作用：一项来自北京协和医院的随机对照研究

背景

右美托咪定广泛用于脓毒症患者。然而，它对脓毒症患者的影响仍然存在争议。本研究的目的是总结所有检查右美托咪定在脓毒症患者中使用的随机对照试验 (RCT)。

方法

该系统评价和荟萃分析包括比较右美托咪定与其他镇静剂在成人脓毒症患者中的随机对照试验。我们生成了汇总相对风险 (RR) 和标准化平均差，并进行了试验序贯分析和累积荟萃分析。主要结局是死亡率，次要结局是重症监护病房住院时间、机械通气持续时间、无通气天数、总不良事件发生率、谵妄发生率、白细胞介素 6 水平、肿瘤坏死α因子和丙氨酸氨基转移酶。

结果

我们纳入了 19 项随机对照试验，招募了 1929 名患者。与其他镇静剂相比，右美托咪定降低全因死亡率（RR 0.83；95% 置信区间 [CI] [0.69, 0.99]）和炎症反应（24 小时白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子 α 水平：标准化平均差（SMD ) − 2.15；95% CI [− 3.25, − 1.05] 和 SMD − 1.07, 95% CI [− 1.92, − 0.22])。试验序列分析表明它没有达到所需的信息量。右美托咪定与其他镇静剂的总体风险不良事件相似（RR 1.27, 95% CI [0.69, 2.36]），但右美托咪定增加了心律失常的风险（RR 1.43, 95% CI [0.59, 3.51]）。重症监护病房住院时间 (SMD - 0.22； 95% CI [- 0.85, - 0.41])，机械通气时间 (SMD 0.12； 95% CI [- 1.10, 1.35])，谵妄发生率 (RR 0. 98； 95% CI [0.72, 1.33]），24 小时谷丙转氨酶和肌酐水平没有显著降低。

结论

与苯二氮卓类药物丙泊酚相比，脓毒症患者应用右美托咪定可显著降低死亡率。此外，与其他镇静剂相比，右美托咪定可显著降低脓毒症患者的炎症反应。右美托咪定可能导致心律失常发生率增加，但其安全性特征并未显示出总不良事件发生率的显著差异。需要未来的随机对照试验来确定最能从右美托咪定及其最佳给药方案中受益的脓毒症患者群体。

背景

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征。它每年影响数百万患者，并且具有很高的死亡风险，这已成为全球主要的健康问题。全球疾病负担研究表明，脓毒症每年影响至少 4900 万患者，导致 1100 万人死亡，占全球死亡人数的 19.7% 。流行病学数据显示，超过 20% 的脓毒症患者需要机械通气，这与全球医疗保健系统的巨额成本有关。2021 年拯救脓毒症运动的主要临床目标是优化脓毒症治疗并改善患者预后。右美托咪定经常用于提高患者的舒适度和安全性，这是机械通气患者治疗概念的组成部分，以减少与气管插管和其他侵入性干预相关的焦虑和压力水平。此外，它还可用于缓解非通气患者脓毒症引起的脑病症状。基础和转化研究表明，在推荐的镇静剂中，右美托咪定（α2受体激动剂）具有抗炎和抗菌作用，优于苯二氮卓类和丙泊酚等γ-氨基丁酸激动剂。此外，它还可以减少神经元凋亡并促进仿生睡眠——所有这些都可以改善临床结果。对于潜在的危险因素，现有数据表明右美托咪定负荷剂量可能导致心律失常。然而，尽管进行了广泛的研究，右美托咪定在脓毒症患者中的潜在益处和风险仍然存在争议。最近的四项荟萃分析显示有争议的结果，其中两项研究表明右美托咪定对脓毒症患者的死亡率有积极影响，而其他两项研究没有发现显著差异右美托咪定与其他镇静剂之间的死亡率。然而，这些结论受到纳入研究数量的限制，并且右美托咪定对谵妄发生率、不良事件和重症监护病房 (ICU) 住院时间的影响仍存在争议。此外，之前系统评价和荟萃分析没有试验序贯分析 (TSA)和累积荟萃分析。

方法

协议和注册

本研究的方案已在 PROSPERO (CRD42022303354) 上预先注册，并使用系统评价和元分析的首选报告项目清单报告调查结果。

研究选择

研究纳入标准如下所述。人群：成人脓毒症患者在 ICU 病房接受静脉 (IV) 镇静，有或没有机械通气。脓毒症根据作者的定义进行定义。（表1）。干预：静脉注射任何剂量的右美托咪定。比较：不论剂量，均接受静脉镇静药物。结果：包括基于荟萃分析组共识的预设疗效结果。主要结局是全因死亡率（包括 ICU、住院、7/28/30/90 天死亡率）。对于在多个时间点报告的结果，我们选择了报告的最长随访时间点。次要结局包括机械通气持续时间和无呼吸机天数；ICU住院时间；生物学结果（血清白细胞介素 [IL]-6、肿瘤坏死因子 [TNF]-α、丙氨酸氨基转移酶和 24 小时肌酐变化）；谵妄的发生率；和总不良事件的发生率，包括心动过速、心动过缓和低血压。

设计：随机对照试验。

数据收集过程和数据项

两名审阅者（Z 和 M）使用预先指定的标准化数据抽象表独立地汇总数据并一式两份。第三位审稿人（刘）裁定分歧。我们收集有关试验特征、人口统计数据、急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II)、序贯器官衰竭评估 (SOFA) 、干预和控制程序以及感兴趣的结果的数据。APACHE II 使用基于 12 次常规生理测量、年龄和患者先前健康状况初始值分数来提供疾病严重程度的一般测量值。

个别研究中的偏倚风险评估

我们使用用于 RCT 的 Cochrane Risk of Bias 2.0 工具独立和重复评估偏倚风险 (RoB)。我们使用该工具在以下领域评估 RoB：随机化过程、与预期干预措施的偏差、缺失的结果数据、结果的测量以及报告结果的选择。我们将每个领域列为“低”、“一些问题”或“高”。我们根据归因于任何领域的最高风险来确定每个试验的总体 RoB。我们使用建议分级、评估、开发和评估 (GRADE) 方法评估每个结果的证据确定性。根据 GRADE 方法，我们使用了与证据的总体确定性一致的术语，其中包括用于高确定性证据的更强的语言和用于中等或低确定性证据的不太确定的语言（“可能”或“可能”）。

总结措施和结果综合

使用 Review Manager 软件 5（Review Manager [RevMan] 5.4 版。哥本哈根：北欧 Cochrane 中心，Cochrane 协作，2020）和 STATA 软件 V.16.0（STATA CorPoration，College Station，TX，USA）进行统计分析。我们使用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型进行荟萃分析。我们将结果表示为二分类结果的相对风险 (RR)，我们用 95% 置信区间 (CI) 表示平均差 (MD) 或标准化平均差 (SMD) 以概述连续结果。我们展示了95% CI 的绝对差异，我们将其用于 GRADE 评级。根据 McGrath 等人描述方法确定中位数和四分位数范围以及平均值和标准。我们通过对森林图的视觉检查、同质性的卡方检验（其中 P< 0.1 表示重要的异质性）和 I 2统计量（考虑到 50% 或更大的值）来评估所选试验之间的异质性以反映潜在的重要异质性）。创建漏斗图以使用 Egger 检验评估发表偏倚。我们进行了预定义的亚组分析，将 RoB 高的研究与 RoB 低的研究进行了比较，并比较了 APACHE II 评分、镇静 < 24 小时和镇静 > 24 小时，以及对照药物（右美托咪定与丙泊酚/其他），以及基于镇静水平的同行评审要求的另一亚组分析。最后，我们按照同行评审员的要求敏感性分析，以调查结果的稳健性，根据死亡率结果分析亚组，并排除使用苯二氮卓类药物作为对照的研究。当一项新试验的结果针对主要结果发表时，我们通过更新汇总风险比，在发表年份基础上进行了累积荟萃分析。该统计方法用于检测关联结果的动态趋势，进一步支持荟萃分析的结论。我们使用随机效应模型对死亡率TSA 。对于TSA，我们使用 5% 的统计显著性水平、80% 的功效和 15% 的相对风险降低。我们使用基于模型方差的异质性校正，并使用 Trial Sequential Analysis v.0.9.5.10 beta 软件。

结果

研究选择

搜索产生了 263 次引用（图 1）。删除重复内容并审查标题和摘要后，排除了 131 篇文章。在剩余的 132 篇研究中，有 129 篇文章全文可用，其中 110 篇文章在审阅全文手稿后被排除。经过几个审查阶段，19 项符合条件的研究被纳入分析。本研究共纳入 1929 名患者。表1总结了纳入试验的基线特征。

研究说明

选定的研究发表于 2009 年至 2020 年间。每项研究的参与者人数从 36 到 422 不等。所有患者都在 ICU 并符合败血症标准。参与者的平均年龄范围为 43 至 75 岁，男性参与者占右美托咪定组的 58.9% 和对照组的 56.8%。脓毒症在三篇文章中被定义为脓毒症 1，在八篇文章中被定义为脓毒症2，在四篇文章中被定义为脓毒症3，以及两篇文章中感染性休克。在两篇文章中，脓毒症是根据 2014 年中国脓毒症和脓毒性休克指南定义的。右美托咪定的剂量因研究而异，六项研究中的三项采用了负荷剂量的右美托咪定。16 项研究使用异丙酚和三项研究使用苯二氮卓类药物作为比较剂。其中五项纳入的试验具有较高的 RoB。其中，两项研究的 RoB 较高，原因是对随机化、干预描述和报告的结果选择的报告不完整，其中三项研究的 RoB 较高，原因是随机化报告的不完整和对选择的担忧报告的结果。其他试验的 RoB 较低或有特殊问题（图 2和图1)。在 Meta 分析组讨论后，我们删除 RoB 高 5 项研究，然后Meta 分析。

主要结果

11 项研究 ( n = 1222)显示死亡率结果，其中7项研究探讨了28天或30天死亡率两项研究关注 90 天死亡率，一项研究报告 7 天死亡率，一项研究包括了未知持续时间的ICU 死亡率。汇总分析显示，与对照组相比，右美托咪定组的死亡率较低（RR 0.83；95% CI [0.69, 0.99]；高确定性），无显著异质性（I2= 1%）（图 1）。表2显示所有结果结果总结，包括证据确定性。使用漏斗图和 Egger 检验（图2），我们没有发现任何发表偏倚。TSA 结果表明，检测干预效果所需的信息量为 2781 名患者。累积 Z 曲线没有跨越常规受益边界或试验顺序监测受益边界（图 4）。累积荟萃分析以评估随时间的变化（图 5）。在 2009 年至 2016 年进行的研究中首次观察到死亡率有统计学意义的下降（RR 0.51 95% CI [0.26, 0.98]）。随着研究数量的增加，RR 值接近 1。根据 APACHE II 评分 ≤ 20 和 > 20、对照药物（右美托咪定与其他镇静剂）和镇静水平（深度或轻度）进行亚组分析。我们发现，每项研究中患者的 APACHE II 评分（≤ 20 或 > 20）对死亡率没有显著影响。此外，镇静水平（深度或轻度）没有表现出任何可靠的亚组效应。与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定显著降低了脓毒症患者的死亡率，但与丙泊酚相比（RR 0.36, 95% CI [0.18, 0.70]），除了丙泊酚（RR 0.89, 95% CI [0.74, 1.07])。不包括报告 7 天死亡率的研究敏感性分析表明，右美托咪定和其他镇静剂对死亡率没有显著差异（RR 0.86；95% CI [0.72, 1.03])。不包括报告 90 天死亡率的研究的敏感性分析表明，与其他镇静剂相比，右美托咪定的使用与较低的死亡率相关（RR 0.71；95% CI [0.55, 0.92])。排除报告 7 天死亡率和 90 天死亡率的两项研究，右美托咪定的使用也与较低的死亡率相关（RR 0.75；95% CI [0.58, 0.98]）。

次要结果

ICU停留时间

九项研究 (n = 659)将 ICU 停留时间纳入其评估指标。我们的结果表明，与其他镇静剂相比，右美托咪定并未缩短 ICU 住院时间（SMD - 0.22；95% CI [- 0.85, 0.41]，高确定性。我们敏感性分析，不包括 PandhariPande 的研究将右美托咪定与苯二氮卓类药物进行比较，我们发现汇总估计值或结论没有显著改变（SMD - 0.23；95% CI [- 0.87, 0.40])。

机械通气的持续时间。

六项研究 (n = 460) 探讨右美托咪定对机械通气持续时间的影响。荟萃分析未显示与使用其他镇静剂相比，使用右美托咪定可减少机械通气时间（SMD 0.12；95% CI [- 1.10, 1.35]，高确定性）。

无呼吸机天数

三项研究 ( n = 686) 将无呼吸机天数作为指标，荟萃分析结果表明，与其他镇静剂相比，右美托咪定并未增加无呼吸机天数（MD 1.68；95% CI [− 1.50, 4.85]，非常低的确定性）。排除 PandhariPande 的研究后，进行敏感性分析，结果没有显著变化（SMD 0.29；95% CI [− 1.81, 2.39]）。

IL-6、TNF-α、丙氨酸氨基转移酶和肌酐水平在 24 小时时发生变化。

四项研究 ( n = 352) 报告了 IL-6 和 TNF-α 水平的24 小时变化。三项研究 ( n = 219) 报告了 24 小时丙氨酸氨基转移酶和肌酐水平的变化。四种结局均采用随机效应模型，结果显示右美托咪定组 24 小时 IL-6 和 TNF-α 水平显著低于其他镇静剂组（SMD - 2.15；95% CI [- 3.25，- 1.05]，低确定性；SMD - 1.07；95% CI [- 1.92，- 0.22]，中等确定性)。然而，随机模型分析表明，右美托咪定不会导致 24 小时谷丙转氨酶和肌酐水平发生显著变化（分别为P  = 0.17 和 0.30；低确定性。敏感性分析排除了 Wu 的研究  使用苯二氮卓类药物作为比较药物，结果没有变化（IL-6：SMD - 2.50；95% CI [- 4.11，- 0.90]；TNF-α：SMD - 0.58；95% CI [- 0.83, - 0.32]）。

谵妄发生率

两项研究 ( n  = 264) 探讨与右美托咪定相关的谵妄发生率。总体而言，右美托咪定组有 45/131 (34.35%) 名患者报告出现谵妄，而对照组为 46/133 (34.59%) 名患者。荟萃分析显示，与其他镇静剂类型相比，右美托咪定与谵妄风险较低无显著相关性（风险比 0.98；95% CI [0.72, 1.33]，低确定性）。

不良事件总体发生率

六项研究 (n = 581) 包括不良事件的发生率。右美托咪定组和丙泊酚组的不良事件发生率没有差异（RR 1.27, 95% CI [0.69, 2.36]，中等确定性）。我们进行了不包括 PandhariPande 研究敏感性分析，发现汇总估计值没有实质性变化（RR 1.43, 95% CI [0.59, 3.51])。对于心律失常和低血压，汇总 RR 为 2.69（95%CI [1.19, 6.08]，高确定性）和 1.04（95% CI [0.46, 2.36]，低确定性)。研究结果表明，与其他镇静剂相比，右美托咪定与更高心律失常风险显著相关，但与更高的低血压风险无关。

讨论

该系统评价和荟萃分析表明，与其他镇静剂相比，脓毒症患者右美托咪定镇静可显著降低死亡率和 24 小时 IL-6 和 TNF-α 水平。右美托咪定可能导致心律失常发生率增加，但与总不良事件发生率增加无关。ICU住院时间、机械通气时间、谵妄发生率、24小时谷丙转氨酶或肌酐均无显著差异。考虑到药理学特征的差异，右美托咪定具有已知的优势，包括其麻醉诱导作用而不抑制呼吸、抗炎作用以及与丙泊酚相比的低致敏性。右美托咪定在临床实践中已有广泛的适应症领域，而丙泊酚在感染性休克患者中的应用并不广泛，该研究表明，右美托咪定在治疗脓毒症患者方面具有优势，可提高其总体生存率。之前已经对该研究主题进行了几项系统评价和荟萃分析。在以前的荟萃分析中，Huang 等人是最全面的研究，它包括 15 项随机对照试验，涉及 1,871 名患者。黄等人研究表明使用右美托咪定并没有显著降低死亡率（RR 0.97, 95%CI [0.83, 1.13]）。在 Huang 等人的研究中，近一半的研究使用 Cochrane Risk of Bias 2.0 工具评估为具有高 RoB，我们怀疑这种非显著性结果可能受到这些高 RoB 研究的影响。我们荟萃分析优势在于，我们在之前的荟萃分析的基础上系统地回顾当前文献，并排除了具有高 RoB研究。我们对主要结局的累积荟萃分析显示，从动态的角度来看，尽管 RR 值随时间而变化，但结论随时间相对稳定，并且观察到使用右美托咪定治疗脓毒症患者的优势。比较右美托咪定与其他镇静剂类型的安全性，脓毒症患者的总不良事件发生率没有显著差异，尽管心律失常的发生率显著增加。这一发现在以前的研究中没有报道。从理论上讲，右美托咪定是一种 α2-肾上腺素受体激动剂，可引起血管舒张并降低交感神经反应，因此可能会引起血流动力学副作用。对我们的研究结果的一种可能解释是，六个中只有三个研究给予了负荷剂量的右美托咪定，这与更高的心律失常风险有关，因为负荷剂量后发生的心输出量减少是继发于 α2 肾上腺素受体介导的血管收缩引起的短暂后负荷增加。取消右美托咪定负荷剂量可降低心律失常的发生率，但仍建议密切监测血流动力学。大量证据表明右美托咪定对中枢和外周受体有刺激作用，导致交感神经活动和血浆儿茶酚胺浓度降低。其降低交感神经张力和间接增加副交感神经活性的能力对于抑制炎症因子释放和减少细胞凋亡具有重要意义，从而减少炎症和败血症的发生。我们荟萃分析结果还表明，在接受右美托咪定后 24 小时，患者的 TNF-α 和 IL-6 水平与对照组相比显著降低。然而，我们的荟萃分析结果与之前的报告不一致，这表明右美托咪定可预防败血症引起的肝肾损伤。需要进一步的研究来证实这些结果。此外，本研究纳入的样本量很小。这种系统评价和荟萃分析有几个优势，包括先验编写的方案、全面的文献检索，包括未发表的来源、独立筛选和数据抽象，以及使用证据确定性的 GRADE 评估。然而，这项研究也存在一些局限性。首先，缺乏个体患者数据，我们无法使用患者基线特征（例如败血症的潜在病因）进行预先计划的亚组分析。由于部分缺乏研究数据，我们不得不更改将呼吸机空闲天数作为共同主要结果的方案，并且我们无法根据镇静时间 < 24 小时和镇静时间 > 24 进行预先计划的亚组分析H。此外，只有少数研究报告了疼痛管理和通气设置的数据，我们无法完成对这些项目的亚组分析。其次，脓毒症定义、右美托咪定方案、镇静水平、用作比较的镇静物质、辅助治疗（例如，疼痛管理和通气设置），以及纳入研究中的死亡率时间线可能导致临床异质性，尽管所有研究的统计异质性水平都很低。此外，尽管最近的研究对 CI 范围产生了重大影响，但未达到所需的样本量（1222 名患者在分析中，但需要 2781 名患者）。总之，本研究的结果表明右美托咪定与脓毒症患者死亡率降低之间存在关联。考虑局限性，需要更多高质量试验来改进方法并证实研究结果。需要进一步的研究来确定将从该药物中受益最大人群及其最佳给药方案和输注持续时间。

结论

优化脓毒症患者的治疗并改善患者的临床结局是全球性的研究目标。本研究结果对脓毒症患者的临床工作具有重要价值。荟萃分析表明，与苯二氮卓类药物相比，脓毒症患者使用右美托咪定镇静剂可降低死亡率，但与丙泊酚相比则不然。此外，与其他镇静剂相比，右美托咪定可显著降低脓毒症患者的炎性细胞因子水平。右美托咪定可能导致心律失常发生率增加，但其安全性并未显示总不良事件发生率增加。

---27 August 2022 Zhang et al. Annals of Intensive Care (2022) 12:81 https://doi.org/10.1186/s13613-022-01052-2