学术前沿｜杨永平/纪冬/陈艳团队：中药联合抗病毒高等级循证医学证据出炉，可显著降低肝癌发生

编者按：  

肝细胞肝癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，位居我国癌症死因的第二位。我国70％-80％的HCC患者在诊断时已经是中晚期，丧失了根治的机会。尽管分子靶向治疗和免疫治疗为中晚期肝癌带来了曙光，但目前总体生存期的改善还是非常有限的。因此迫切需要采取有效的措施预防或进一步降低高危因素人群的肝癌发生。 众所周知，HBV和肝纤维化是肝癌发生最重要的危险因素，“双抗”（抗病毒联合抗纤维化）疗法可同时抑制HBV复制和阻止肝纤维进展，是目前可及的有效策略。中医药因其“多靶点、多途径”的特点，在阻断甚至逆转肝纤维化方面有着独到的优势。近日，我国解放军总医院第五医学中心肝病医学部杨永平/纪冬/陈艳教授团队在肝病学领域顶刊JOH杂志在线发表一项研究，为中西医结合策略降低肝癌发生提供了高等级的证据。     

该成果基于国家“十二五”、“十三五”重大专项课题，历时9年，采用多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照研究及后续开放队列研究，明确了以下三项结论：  

“双抗”治疗有效性高

接受复方鳖甲软肝片（BRC）联合恩替卡韦（ETV）的慢性乙型肝炎初治患者，其7年累积肝癌发生率和肝脏相关死亡率分别为4.7%和0.2%，明显低于接受ETV单药治疗者的9.3%和2.2%，分别降低了51.1%和89.9%（图1，A/B）；  

“双抗”治疗适应性广

男性、≥44岁、BMI ≥26.9 kg/m 2 、HBVDNA水平在3.3-7.0 log10 IU/mL之间，HBsAg水平<5000 IU/mL、HBeAg阳性者均可使用；  

“双抗”治疗安全性良好

联合治疗的非肝癌发生率以及非肝脏相关死亡率、不良反应发生率均不高于ETV单药治疗（图1，C/D）。  
图1. ETV+BRC组与ETV单药组7年累积（非）肝癌发生率和（非）肝脏相关死亡率比较 

该研究通过肝组织病理学证实了ETV联合BRC 的治疗可将5年肝纤维化逆转率从ETV单药治疗的59.2%显著提升至76.7%，这也是肝纤维化甚至是肝硬化，经过长期治疗可逆转的又一强有力的证据。值得注意的事，对于那些没有获得肝纤维化逆转的、接受ETV单药治疗的患者，及时加用BRC仍然可以降低肝癌的发生率（图2）；而对于那些没有获得病毒学应答（HBV DNA降至不可测）者，需要及时调整抗病毒治疗。
图2. ETV+BRC组与ETV单药组48周病毒学应答、72周组织学应答与肝癌累积发生率的相关性 

另外，该研究针对不同情况给出了相应的推荐意见：
①为进一步降低HCC的风险，建议针对初治慢乙肝患者，若肝活检提示肝硬化（Ishak肝纤维化5或6分）或LSM≥13.0 kPa，应接受ETV联合BRC治疗，疗程最长可达5年；
②无肝硬化或LSM<13.0 kPa者应接受ETV联合BRC治疗至少72周或直至纤维化消退；
③不能取得病毒学应答者应调整抗病毒药物；
④对于轻度纤维化（IFS <3分）者，ETV联合BRC治疗是否能降低HCC的发生风险，有待进一步研究；
⑤ETV经治患者，加用BRC的策略在肝纤维化进展后仍然有效。        

研究者说

正如杨永平教授所言：“中医药的精髓代表了中国5000年追求自然与人类和谐的哲学，如何将传统中医药语言转化为科学共知的语言，使中西医系统能够更好地相互认知和交流是目前需要克服的巨大挑战”，中医药在肝纤维化的逆转方面有着得天独厚的优势。    
然而，由于既往相关临床研究质量不佳，降低了中医药阻断逆转肝纤维化的临床价值，虽然常有研究发表，但在高影响力的国际期刊上发表高水平的临床研究成果仍屈指可数。分析原因如下：①缺失中草药描述的重要信息；②缺乏对患者的严格分层分析；③缺乏双盲、随机、安慰剂对照的临床试验设计；④疏忽中草药对肝毒性或肾毒性的病例报告和安全性评估；⑤忽略重金属和有机农药残留测定；⑥临床研究周期过短（例如慢性乙型肝炎患者自然状态肝纤维化进展1个分级的中位时间是60.2周；⑦判定标准缺少前后2次肝活检硬指标；⑧复方中药的作用机制研究尚不深入，阐释不清。这些因素使中医中药治疗慢性肝病的有效性和安全性的临床研究缺乏具有国际标准的高级别证据。     该项复方中药临床研究成果在国际顶刊的发表，全面克服了上述不足，科学地回答了“中药如何有效、为什么有效、如何使用”的问题，为慢性肝病的精准治疗开辟了新道路，破解了国际质疑，提升了中医药在国际学术界中的地位，不仅在肝病界，在整个中医界都具有重大突破性和里程碑式的意义。  
 

专家简介

纪  冬

解放军总医院第五医学中心   肝病九科主任，副教授，博士，美国杜克大学博士后 解放军医学院\北大医学部\南方医科大学\安徽医科大学  硕士研究生导师 中国研究型医院学会肝病专委会常委兼青年委员会副主任委员  北京医师协会门脉高压症专科医师分会常务理事 多次在APASL、EASL及AASLD大会发言、报告研究成果，关于病毒性肝炎的研究国际领先 第一或通信作者在SCI期刊发表论文33篇（总IF 321分），TOP期刊包括Journal of Hepatology, Hepatology, The American  Journal of Gastroenterology, Clinical Infectious Diseases 在中文核心期刊发表论文285篇  Clin Gastroenterol Hepatol, Hepatol Int  审稿专家，Frontiers in Pharmacology编委 承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等4项课题，参与国家重大专项、国科金等数项课题 在感染性肝病的病因治疗（慢性乙/丙型肝炎的个体化抗病毒治疗及耐药突变的精准治疗）、肝癌的监测及综合治疗有丰富经验    

专家简介

杨永平

解放军总医院第五医学中心肝病医学部

主任医师，教授，博士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肝病医学部主任；

总后科技银星，国务院特殊津贴获得者；

中国研究型医院学会肝病专业委员会主任委员；

中国肝炎基金会专家委员会理事；

中华医学会北京分会肝病专业委员会副主任委员；

牵头国家“十三·五”及“十二·五”重大专课题，军队“十二·五”重点课题和北京市科委军民融合重点课题；获国家科技进步奖1项，北京市科学技术进步一等奖1项，军队科技进步二等奖6项。

来源：《国际肝病》编辑部