AAV基因治疗，帮助全色盲儿童恢复部分视力

撰文丨甲遇庚 编辑 | 王多鱼 排版 | 水成文 

在这个五彩缤纷的世界里，有一群人却不幸丧失了辨别色彩的能力，他们就是色盲患者。 全色盲（Achromatopsia，ACHM）是一种严重隐性遗传性视网膜疾病，无法分辨自然光谱中的各种颜色或某种颜色，在他们看来，世界是灰色的，而且在高光线水平（外部日光）下无法获得正常视觉功能。色盲患者的视锥细胞（光感受器）功能通常在出生时就已破坏，因此他们的视力主要依靠视杆细胞（另一种光感受器）。由于视杆细胞分布在周边部视网膜，主要功能是感受弱光，因此，色盲患者会畏光，完全色盲、视力低下和眼球震颤也是其主要症状。 

色盲相关研究表明，基因 CNGA3 或 CNGB3 突变在色盲患者中最为常见。虽然他们的视锥细胞密度已显著降低，但所有被研究的患者都有残余的视锥细胞，因此，这些细胞可以作为挽救视觉功能的治疗靶点。 此前，在非灵长类动物色盲模型中成功的基因替代疗法为临床治疗带来了希望，但这些疗法是否能诱导人类大脑中新的视锥细胞功能还无法确定。 

2022年8月24日，伦敦大学学院（UCL）眼科研究所副教授 Tessa Dekker 博士领导的研究团队在临床神经学领域顶刊 Brain 上发表了题为：A demonstration of cone function plasticity after gene therapy in achromatopsia 的研究论文。 这项由学术界领导的研究与一项针对全色盲儿童的1/2期临床试验同时进行，该研究 首次调查了基因治疗对色盲儿童视锥细胞功能的影响，并证实该疗法有效激活视网膜和大脑之间此前处于休眠状态的信号通路，恢复了部分出生时完全色盲儿童的视锥细胞功能 。这一发现表明，使用基因治疗激活或增强发育中大脑固有的可塑性有望为色盲儿童带来一个彩色的世界。

这项新研究涉及了4名年龄在 10 岁到 15岁 的遗传性色盲儿童患者，他们参与了由 UCL 和 Moorfields 眼科医院牵头的两项临床试验。4名患者在使用表达 CNGA3 或 CNGB3 的腺相关病毒 （AAV） 载体进行视网膜下基因治疗之前和之后，基因检测证实其中3名患者具有 CNGA3 突变，另一名患者具有CNGB3突变。所有四名患者都只有一只眼睛接受了基因治疗，以让医生和研究人员比较治疗与未治疗的效果。 两项试验分别靶向不同的基因 （CNGA3 或 CNGB3） 。试验的主要目的是测试基因治疗的安全性，以及是否可以改善视力。由于试验还在进行中，因此基因治疗的整体有效性仍有待确定。 

在研究中，研究人员引入了一种新的功能性磁共振成像 （fMRI） 方法，该方法将患者治疗后出现的视锥细胞信号从现有的视杆细胞驱动的信号中分离出来。与以往关于色盲基因治疗的研究不同，这种新方法使研究人员可以将治疗后视觉功能的任何变化直接指向目标视锥光感受器系统。 具体而言，他们使用“无声替代”技术来独立操纵视杆细胞和视锥细胞，然后使用由此产生的信号选择性地刺激视锥细胞和视杆细胞，首次测试基因治疗是否能诱导从视网膜到视觉皮层产生的新视锥细胞信号，以及测试所有新观察到的视锥细胞信号是否确实改善了视觉功能。 研究人员使用该方法测试了4名色盲儿童，并将基因治疗对这些儿童的影响与来自其他未经治疗的9名色盲患者和28名正常视力对照组参与者在相同情况下进行测试。 

测试结果显示，视网膜基因治疗可以成功激活休眠的视锥光感受器通路并唤起新的视觉功能。fMRI显示，四名接受治疗的色盲患者中，有两名在治疗 6-14 个月后表现出治疗诱导的视锥细胞功能改善。在治疗前，这两名患者在所有测试中都没有显示出视锥细胞具有功能，治疗后，他们的测量结果与视力正常的对照组的测量结果非常相似。

四名患者治疗前（图A）和治疗后（图B）对比 

该研究通讯作者 Tessa Dekker 博士表示， 这项研究首次直接证实了广泛的猜测，即为儿童和青少年提供的基因治疗可以成功激活长期休眠的视锥细胞的光感受器通路，并唤起这些患儿以前从未经历过的视觉信号。 四名患者还完成了一项视锥细胞功能的心理物理学测试，该测试旨在评估眼睛区分不同对比度水平的能力。测试结果表明，在同样的两名患者中，接受治疗的眼睛在视锥细胞功能支持的视力方面存在差异。

此外，研究人员表示，他们还无法确定基因治疗是否对另外两名患者无效，或者使用的测试方法未检测到治疗效果，或效果延迟。目前，该团队还在分析两项临床试验的结果，以确定基因疗法是否能有效改善色盲患者的日常视力。 Tessa Dekker 博士表示， 我们相信，将新的测试方法纳入未来的临床试验，可以加速对一系列眼科疾病基因疗法的进展，同时也为这些疗法何时以及为什么最有效提供新的见解。 

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