靶向癌症转移和耐药的帮凶——脂质

前言

脂质是恶性肿瘤的重要组成部分，也是肿瘤生长和转移的必要条件，协调多种促肿瘤功能。脂质由肿瘤微环境（TME）或癌细胞本身提供。本文讨论了肿瘤来源的脂质作为信号分子的作用，总结了靶向脂质途径改善肿瘤化疗或免疫治疗的治疗策略。

作者 | 小鱼

靶向脂质代谢以减缓转移性疾病

实体瘤的转移占癌症死亡的66.7%。然而，我们对转移肿瘤形成过程代谢变化的理解仍然远远落后于原发肿瘤。

图1 脂质代谢途径

①脂肪酸（FA）运输在转移过程中的作用 FA要么由饮食提供，要么通过从头合成途径直接合成（图1）。FA或作为燃料，提供给三羧酸（TCA）循环；或作为底物，合成复杂脂质。研究表明，FA运输与肿瘤转移进程密切相关。
②促进转移的分解代谢途径 脂肪酸氧化 FAO的初始底物是酰基辅酶A，分解成乙酰辅酶A分子，通过TCA循环进一步氧化。越来越多的证据表明，FAO除了促进肿瘤生长，对ECM分离的癌细胞的存活及转移至关重要。 中性脂肪分解 三酰基甘油（TAG）被胞质脂肪酶水解分解，产生FA和甘油（图1）。大量的数据指出直接和间接靶向脂肪分解对转移性进展的治疗大有裨益，特别是对于侵袭性癌症。
③支持转移的活化合成代谢途径 脂肪从头合成（DNL） DNL是FA从不同碳源产生的代谢途径（图1）。研究发现表明，DNL通路的增强是BC和PCα转移的共同特征，因此可以靶向DNL通路来减缓疾病进展。前列腺素和白三烯合成 花生四烯酸（ARA）通过胞质磷脂酶A2α（cPLA2α）从膜PLs释放，随后被进一步代谢成活性代谢物（图1）。cPLA2α及其最终产物（PGE）的促转移作用已在多种癌症模型中得到证实，包括肺癌、TNBC、肝细胞癌和结直肠癌（CRC）。
图2 甲羟戊酸（MVA）途径的关键步骤示意图 

胆固醇及其衍生物的合成
胆固醇由饮食提供或通过甲羟戊酸（MVA）途径合成，是细胞膜组成的一部分，是类固醇激素和胆汁酸的骨架（图2）。在特定的临床前癌症模型中，通过用他汀类药物靶向HMGCR来阻断MVA途径的过度激活具有一致的抗肿瘤作用。

通过靶向脂质或胆固醇途径 克服癌细胞治疗耐药性
对癌症治疗的耐药性是大多数肿瘤复发和癌症相关死亡的原因。因此，在采用化疗或免疫疗法时，应同时抑制代谢途径以防止细胞逃逸，增强肿瘤对化疗药物或免疫疗法的敏感性。
①靶向化疗耐药性 脂肪酸转运蛋白
靶向FA摄取或细胞内FA运输提高了转移性OvCA和HER2乳腺肿瘤的化疗效果。事实上，小型FABP4抑制剂（即BMS309403）与Carboplatin联用，比单用Carboplatin治疗在体内具有更强的抗转移作用。阻断CD36抑制Lapatinib耐药肿瘤的生长，而对Lapatinib敏感肿瘤没有影响。这些发现鼓励了联合治疗的发展。
脂肪酸氧化
靶向FAO是一种治疗性代谢方法。这种代谢靶向对阿糖胞苷（Ara-C）耐药性白血病细胞是成功的，用Etomoxir阻断CPT1显著增强Ara-C对耐药白血病细胞的细胞毒性作用。同样，在胃肿瘤和结直肠肿瘤中，与单独使用Oxaliplatin相比，Oxaliplatin与CPT抑制剂Perhexiline联合使用引起剧烈的肿瘤消退。
从头脂肪生成
在具有DNL依赖性的实体瘤中，靶向DNL驱动的酶（如ACC、FAS和SCD1）可增强化疗反应。例如，使用ACC抑制剂Soraphen治疗耐Doxorubicin PCα细胞。在临床上，迄今为止报道的最先进的FAS抑制剂是TVB-2640，在晚期癌症中，与紫杉烷联合使用。在索拉非尼耐药性肝细胞癌肿瘤中，利用SCD1抑制剂（即SSI-4）增强索拉非尼诱导的肿瘤消退。 前列腺素E2新陈代谢 靶向COX2或PGE2受体对多发性癌症的进展有益。例如，在Cisplatin耐药的OvCA细胞中，PEG2受体遗传沉默可增强药物诱导的细胞凋亡，并减少肿瘤增殖和血管形成。COX2抑制剂在体内逆转NSCLC的Cisplatin耐药表型。与COX2抑制剂（如塞来昔布或低剂量阿司匹林）联合GEM-顺铂联合治疗可减弱难治性尿路上皮癌的原发性和转移性生长。在急性髓系白血病方面，中断PGE2与单独使用Ara-C相比，抗肿瘤药物疗效和小鼠存活率更高。
胆固醇代谢
在癌症治疗中，降低细胞内胆固醇含量或阻断异戊二烯类介导的信号通路是阻止耐药的新方法。在具有过度激活MVA途径的癌症中，使用HMGCR抑制剂（例如他汀类药物）会增强化疗或HER2靶向治疗的敏感性。靶向角鲨酸后酶的抑制剂，例如LSS或SC4MOL（图2），在联合化疗或EGFR靶向治疗时显示出协同效应。
②靶向免疫治疗耐药性 脂肪酸的吸收、氧化和合成
避免免疫治疗耐药性的首选策略是抑制脂质代谢途径。阻断SREBP抑制剂与抗PD-1联合使用可抑制肿瘤生长。同样，联合使用抗CD36抗体与抗PD-1，可增强抗CD36抗体诱导的抗肿瘤反应，而不会引起任何自身免疫。用艾托莫西联合抗PD-1抗体可抑制肿瘤生长。 

前列腺素合成
采用阻止免疫抑制介质到达其靶细胞的药物，与检查点抑制剂（如CTLA4或PD-1抗体）联合使用可增加小鼠肺肿瘤消退。联合抗PD-1和激动剂CD40抗体可显著降低PDAC生长并延长肿瘤小鼠的存活期，而单药治疗大多无效。
甲羟戊酸途径
FDA批准Zoledronic acid治疗免疫治疗耐药性癌症。抑制胆固醇诱导的ER应激或降低TME的胆固醇会重新激活肺部荷瘤小鼠的CD8 T细胞效应器功能。阻断胆固醇酯化可以逆转皮肤黑色素瘤和肺癌小鼠模型中CD8 T细胞衰竭表型。因此，在控制肿瘤进展和提高携带黑色素瘤的小鼠存活率方面，Avasimibe和抗PD-1抗体比单一治疗更有效。

小结

在过去的十年中，关于脂质代谢途径在肿瘤进展中的作用研究取得了相当大的进展，并且已经开发了几种靶向代谢治疗临床前肿瘤的方法。因此，成功的治疗可能需要抗代谢药物或抗代谢药物的组合加上特定的饮食方案。

参考文献

Vasseur, S., Guillaumond, F. Lipids in cancer: a global view of the contribution of lipid pathways to metastatic formation and treatment resistance.Oncogenesis 11, 46 (2022).