胆管癌肿瘤微环境：靶向治疗的下一站，进展如何了？

全身治疗（例如化疗和靶向治疗）对局部晚期不可切除和转移性胆管癌（CCA）患者的疗效有限，总生存期不到一年。肿瘤微环境（TME）代表肿瘤周围的生态系统，包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和多种可溶性因子。CCA的TME特点是丰富的促纤维增生基质，表现出高度的异质性，在癌症的发病和进展中起核心作用。越来越多的证据表明，可以将TME与其他治疗方式（例如细胞毒性化疗或靶向治疗）结合使用，从而为可能的具有协同效应的联合策略铺平道路。

TME由异质细胞类型组成，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和自然杀伤细胞；癌症相关成纤维细胞（CAF）；肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和骨髓细胞；内皮细胞和周细胞；和由蛋白聚糖和可溶性因子组成的促纤维细胞外基质（ECM）。这些TME细胞成分已被证明可以调节癌症的各类指标，包括肿瘤增殖、血管生成、侵袭和转移，以及化疗耐药性。目前针对TME的各种成分的各种治疗策略主要围绕着TIL、CAF、TAM和ECM展开。

01肿瘤浸润淋巴细胞TILs

恶性细胞和TILs之间的相互作用主要通过激活包括PD-1（及其配体PD-L1）和CTLA-4在内的免疫检查点促进肿瘤进展，导致细胞毒性CD8+淋巴细胞耗竭和CD4+CD25+上调FOXP3+调节性T细胞。

一项全球3期TOPAZ-1试验确定了将PD-L1检查点抑制剂度伐利尤单抗与化疗联合用于一线治疗的患者的疗效，将2年生存率从单独化疗的10.4%提高到联合治疗的24.9%。TOPAZ-1招募了685名ICCA（56%）、ECCA（19%）和胆囊癌（25%）患者，所有亚型均报告了获益。

PD-1抗体纳武利尤单抗和CTLA-4抗体伊匹木单抗的双重检查点治疗也证明了对这种疾病类型的早期疗效，但根据肿瘤的解剖位置不同疗效不同，在16名晚期患者中有5名ICCA患者有相关的客观反应，但10名ECCA患者均无反应。目前。一项针对先前未经治疗的晚期CCA患者的多中心、随机2期研究中，正在将纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合与纳武利尤单抗、吉西他滨和顺铂进行比较。

PD-L1、微卫星不稳定性（MSI）和高肿瘤突变负荷（TMB）都已被探索为选择免疫治疗患者的生物标志物。2期试验报告PD-L1在43%的CCA中表达，并且与各种恶性肿瘤的累积经验一致，TOPAZ-1报告显示PD-L1表达的患者预后更好。

然而，鉴于即使在没有蛋白质表达的患者中也能观察到反应，PD-L1免疫组织化学对于患者选择来说是一个不完美的生物标志物。MSI和高TMB被认为可以通过增加新抗原表达和免疫激活来预测检查点抑制剂治疗的反应，两者都是FDA批准的用于选择PD-1抗体帕博利珠单抗治疗未知驱动基因突变癌症的生物标志物。在1%到10%的CCA中报告了MSI（或其相关的DNA错配修复蛋白表达缺陷），ICCA中MSI频率高于ECCA。KEYNOTE-158试验（NCT02628067）包括22名CCA患者，其中9名（41%）对帕博利珠单抗有客观反应。在不到5%的CCA中可以观察到高TMB，但几乎没有证据表明它可以预测对检查点抑制剂的反应。

针对PD-1/PD-L1以外的免疫检查点（包括LAG3、TIM-3、TIGIT和BTLA）以及包括OX40、4-1BB、GITR和ICOS在内的共刺激受体的策略仍在研究中。

02癌症相关成纤维细胞CAFs

与正常成纤维细胞和肌成纤维细胞相比，癌症相关成纤维细胞（CAF）不会被细胞凋亡去除，因此它们的激活是不可逆的。大量研究显示从人类肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌样本中分离出的CAF显示出促进肿瘤的能力。CAF能够通过分泌生长因子和基质金属蛋白酶 MMP等酶直接诱导肿瘤进展和转移。因此，CAFs 和肿瘤之间的旁分泌串扰代表了一种促进肿瘤进展的机制，并且通过基于miRNA的治疗干预靶向 CAFs 分泌的功能分子可能会中断相互作用。

CCA中的CAFs大多源自正常前体细胞，包括肝星状细胞、门静脉成纤维细胞和骨髓来源的间充质细胞。CAF可能对促凋亡刺激特别敏感，这表明用促凋亡疗法选择性缺失CAF可能会消除它们对癌细胞的支持，因此，选择性地靶向CAF作为抗癌策略非常值得探索。

目前有研究发现，TME内的炎性细胞因子通过JAK-STAT依赖性激活CAF内的肌动球蛋白收缩性来促进基质重塑和癌细胞迁移。已获FDA批准用于自身免疫和骨髓增殖性疾病的IL-6抗体和JAK抑制剂正在针对包括CCA在内的实体瘤进行临床试验，包括S63845和AZD1480在内的新型JAK-STAT信号小分子抑制剂正在临床前研究。由于对其通过典型SMAD和非SMAD信号级联介导的独特的肿瘤抑制和肿瘤促进功能的尚不明确，靶向TGF-β的策略变得复杂。

nintedanib可以通过阻断PDGFRβ降低血小板衍生的生长因子D (PDGF-D)诱导的成纤维细胞迁移，并通过抑制 VEGF-A/C 的分泌来减少 CCA 细胞的跨内皮迁移。临床前研究表明，使用伊马替尼抑制PDGFRβ也可以达到相同，索拉非尼同样可以抑制PDGFRβ，但在CCA患者中评估伊马替尼或索拉非尼的临床试验仅显示出适度的结果，这表明应考虑与不同的抑制剂联合使用。

双功能融合蛋白bintrafusp-α由TGF-β受体TβRII的细胞外结构域和靶向PD-L1的人IgG1抗体组成，在先前接受铂类化疗的患者中表现出10.1%的客观反应率，但在一线评估该药物与化疗联合的试验因无效而终止。

最后一项体外研究表明，依维莫司可能会抑制CAF对CCA细胞系的促侵袭作用。继肝移植在不可切除的早期CCA中显示出有希望的结果之后，本研究强调了免疫抑制药物的选择如何与预防 CCA 复发有关。此外，在II期RADiChol研究中，依维莫司在12周时显示出5.5个月的PFS和48%的DCR，这进一步支持了对更大的晚期CCA队列中依维莫司疗效的评估。

使用针对丝氨酸蛋白酶成纤维细胞活化蛋白的抗体或CART细胞以及其他CAF标志物靶向CAF的其他策略有希望，但仍需要进一步开发，包括识别具有更高获益可能性的生物标志物定义的亚群。

03肿瘤相关巨噬细胞TAMS

TAM来源于称为枯否细胞的常驻肝巨噬细胞和循环CD14+/CD16+单核细胞，这些单核细胞渗入TME以响应包括MCP/CCL2和CSF1在内的趋化蛋白。与CAF类似，TAM合成包括基质金属蛋白酶在内的基质重塑酶，为肿瘤生长和癌细胞迁移创造合适的环境。此外，TAM通过CCR2/CCL2介导的极化为M1和M2亚群分别促进炎症和免疫抑制，在调节免疫反应中发挥双重作用。M2 TAM通过表达PD-L1、CTLA-4和VEGF来抑制细胞毒性T细胞并促进血管生成，从而营造有利于肿瘤生长和转移的免疫抑制环境。

临床前研究已经研究了减少TAM浸润、M2 TAM极化以及TAM与恶性细胞之间的协同信号的策略。例如，ICCA的小鼠模型表明，枯否细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）以响应肝脏内的氧化应激，而TNF反过来导致JNK介导的胆管细胞过度生长和肿瘤形成的旁分泌激活。JNK的小分子抑制消除了小鼠的肿瘤生长和人ICCA细胞系的增殖。在80%的人类ICCA中报告了JNK激活的观察进一步支持了这一观察，使用JNK抑制剂靶向TAM和恶性细胞之间的TNF-JNK信号传导对于临床开发很有意义。

通过microRNA调节M1-M2极化轴被认为是癌症治疗中的一种合理方法。miRNA-130a通过直接靶向增殖物激活受体γ（PPARγ）来增强M1巨噬细胞极化，已知该受体抑制促炎细胞因子的产生并将巨噬细胞偏向M2亚型，目前miRNA-1207-5p高表达能为患者提供了更好的生存机会已在非小细胞肺癌中被证明。

04细胞外基质ECM

ECM由纤维状蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖组成，通过各种提示潜在治疗靶点的机制促进肿瘤的形成和进展。例如，CAF分泌的基质细胞蛋白骨膜素通过促进恶性细胞上皮间质转化（EMT）促进CCA中的细胞迁移和转移。抗体介导的阻断或抑制CCA细胞上的骨膜素受体整合素α5通过下调EMT促进转录因子TWIST2来减少CCA增殖和侵袭，而人类CCA样本中TWIST2的较高表达水平与预后不良有关。

尽管如此，基于有希望的临床前数据在患者中的ECM靶向策略在临床环境中大大不足，如果不通过增强对不同疾病亚群和肿瘤发展阶段中ECM成分的机制理解来改善患者选择，那么在CCA中针对ECM的不加选择的努力同样可能会失败。

05展望

TME在CCA的进展和耐药中起着核心作用，因此，结合靶向癌细胞和TME的治疗策略代表了一种具有潜力的途径。针对TME的有效治疗方法，需要在该领域进行进一步的研究。而将化疗或靶向治疗药物与靶向TME的有效疗法相结合可能是CCA治疗中最有希望的策略之一。

参考文献：

1. Proskuriakova E, Khedr A. Current Targeted Therapy Options in the Treatment of Cholangiocarcinoma: A Literature Review. Cureus. 2022 Jun 23;14(6):e26233.

2. Khaled W. Kabbara, MD, Timothy Cannon, MD, Arthur Winer, MD, Raymond C. Wadlow, MD. Molecular Pathogenesis of Cholangiocarcinoma: Implications for Disease Classification and Therapy. Oncology, ONCOLOGY August 19, 2022  Vol 36, Issue 8.

3. Carloni R, Rizzo A, Ricci AD, Federico AD, De Luca R, Guven DC, Yalcin S, Brandi G. Targeting tumor microenvironment for cholangiocarcinoma: Opportunities for precision medicine. Transl Oncol. 2022 Aug 14;25:101514.

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