【药苑杂谈】一文解析，真实世界证据如何应用于药品研发?

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      随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但RCT对于某些疾病领域难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，儿科人群参与的RCT面临入组困难、退出率高等实际问题。近年来，利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外日益关注的热点问题。CDE相继发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行) 》、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》、《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（征求意见稿）》等也为国内真实世界数据的应用提供了相关政策支持。

真实世界数据（RWD）

       真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据Real World Data，RWD），通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据Real World Evidence，RWE）的研究过程。

图片来源《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行) 》

RWD来源

真实世界数据的常见来源包括：

1.卫生信息系统：类似于电子健康档案；

2.医保系统结构化字段的数据；

3.疾病登记系统，来源于医院的疾病人群队列登记；

4.国家药品不良反应监测哨点联盟；

5.自然人群队列和专病队列数据库；

6.组学相关数据库，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库；

7.死亡登记数据库；

8.患者报告结局数据；

9.来自医用移动设备端的数据。

10.其他特殊数据源：部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库等。

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RWD适用性

      真实世界数据的适用性主要通过数据相关性（评估RWD是否与所关注临床问题密切相关）和可靠性（数据的完整性、准确性、透明性和质量保证方面）进行评估。

RWR/RWS设计的常见类型

        适用的RWD进行恰当充分的分析，获得关于药物使用情况和潜在获益-风险的临床证据（即RWE），包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或实用临床试验等干预性研究获得的证据。

观察性研究

       观察性研究包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践。观察性研究所采集的数据接近真实世界，但存在数据偏倚、质量难以保证等不确定性，需要经过统计分析评价是否适合产生RWE。

实用临床研究（PCT）

      实用临床研究（Pragmatic Clinical Trial，PCT）是尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。相比于观察性研究，PCT是干预性研究；相比于RCT，PCT干预的设计又具有灵活性：

      干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的；

      可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；

      受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；

      对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；

      一般使用临床终点，不使用替代终点；

      可以同时考虑多个对照组；

      一般不设安慰剂对照；

       大多数情况下不采用盲法。

RWE作为外部对照的单臂试验

      可以是历史对照也可以是平行对照：历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照，平行外部对照设计要优于历史对照。

      使用外部对照具有局限性，主要包括医疗环境不同、诊断标准不同、结局的测量和分类不同、患者的基线水平不同等。为减少局限性，需要确保所采集的数据符合RWD的适用性要求，统计分析方法恰当等。

RWE的应用

      RWE应用于上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节：为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。

       而在儿科人群药物临床试验设计时，由于常常难以开展或进展缓慢，RWE也逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

        对于境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，可运用真实世界证据，按照《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》所建议的方法获得外推结论。对于在我国上市多年长期处于儿科超说明书使用的临床常用药品，在确保既往所采集的数据符合真实世界数据质量与统计分析要求的前提下，可以考虑进行回顾性研究；如果已有的临床处方数据无法满足真实世界研究的数据质量及统计分析要求，则需要考虑开展前瞻性研究。

沟通交流的要求

       以药品注册为目的使用RWE时，需要与药品审评部门进行充分的沟通交流，确保双方对使用RWE及开展RWR/RWS等方面达成共识。

      在研究实施前，应当按照相关程序主动提出沟通交流申请，就整体临床研发路径、研究背景、研究必要性、可行性评估、研究方案要点（含主要分析的统计分析方法）、初步的数据适用性评估等方面进行沟通。

       在研究过程中，对于方案关键要素有重大变更（包括数据治理计划和/或统计分析计划的重大变更）的，申请人应及时提出沟通交流申请。对研究方案、研究进展、拟讨论的问题等方面进行沟通。

       申请人完成RWR/RWS后，计划递交申报资料前，也应当申请与审评部门进行沟通交流，就研究概述、历次版本的研究方案、数据治理/管理计划书、数据适用性评估、前期沟通交流情况、研究报告、申报资料要求等内容进行沟通确认。 

结语

      真实世界研究持续升温，2021年7月，CDE与海南省药监局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局共同建立了药品真实世界数据研究协调工作机制。目前，已共纳入10个试点药品品种，其中在3个已申报注册的品种中，普拉替尼胶囊已于2021年3月获批上市。

      我国医疗市场体量大，临床数据极为丰富，未来真实世界研究潜力巨大，可解决的问题和适用的领域也将更广。期待真实世界数据在未来有更高的适用性，相关行业规范和指导原则也更加完善。参考文献

1. 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行) 》

2. 《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》

3. 《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（征求意见稿）》

4. 真实世界数据研究持续升温，10个药品纳入先行试点https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e3cd052e638876697399de962b7354a4