急性肾损伤的新药

急性肾损伤 (AKI) 在危重患者中很常见，并与严重的短期和长期并发症有关，包括慢性透析依赖和死亡率增加。没有批准的药物疗法来预防、治疗或促进 AKI 的恢复。目前的策略主要集中在防止肾功能进一步恶化。确定 AKI 的确切时间、病因和阶段方面的挑战可能是该领域进展有限的原因。使用额外的生物标志物来定义 AKI 可以提供更早检测的粒度。尽管如此，针对 AKI 病理生理学的研究已经确定了潜在的治疗靶点，包括涉及血流动力学和氧气输送、炎症、细胞代谢和氧化应激、细胞凋亡以及细胞修复和纤维化的途径。未来，通过新兴的时间敏感和 AKI 阶段特异性生物标志物来识别不同AKI亚表型，有助于开发关键领域药物。在这里，我们描述了影响已知病理生理过程并已在人体中研究的选定化合物（图 1）。血流动力学和氧气输送。血管紧张素 2 (AngII) 是一种内源性血管收缩剂，优先收缩肾小球传出小动脉，从而提高肾小球滤过率。ATHOS-3 随机对照试验 (RCT) 事后分析表明，接受肾脏替代治疗 (RRT) 的血管扩张性休克患者更早停止 RRT（第 7 天分别为 38% 和 15%，P =0.007）， 如果随机分配到 AngII 组与安慰剂组相比，28 天死亡率（30% 对 53%，P=0.012）。在ASK-IT试验 (NCT00711789) 中寻求确认。小型试验表明，加压素会改善肾功能，但在较大的试验中，加压素和选择性加压素 V1a 受体激动剂 selePressin 与去甲肾上腺素相比，在肾脏替代治疗的需求方面没有差异。左西孟旦（一种扩张剂）假定肾脏保护作用可能是通过改善心脏功能或通过肾小球传入小动脉血管舒张来介导的。一项针对心脏手术患者的13 项试验的荟萃分析表明，左西孟旦降低术后 AKI 发生率 [优势比 (OR) 0.51，95% 置信区间 (CI) 0.34–0.76；P = 0.001] 使用 RRT (OR 0.43；95% CI 0.25–0.76, P= 0.002)。正在等待进一步结果[例如 LEVOAKI 试验 (NCT02531724)]。需要血管加压药支持患者中，最佳血压目标是未知的。虽然在已知高血压感染性休克患者中，较高血压目标与较少RRT 使用相关（32% 对 42%，PI = 0.046），但死亡率没有差异。

炎症

AKI是一种炎症综合征。已在不同的患者队列中测试了多种抗炎干预措施。Reltecimod，一种抑制 T 细胞反应的 CD28 T 淋巴细胞受体模拟物，在一项 2 期试验中改善了肾功能，但在治疗 3 期 RCT 患者队列的意图中并未显著改善器官功能障碍的解决坏死性软组织感染引起的脓毒症。两项大型 RCT 和随后的荟萃分析得出结论，类固醇并未降低术后 AKI 的风险。然而，在事后分析中，地塞米松与 RRT 需求减少相关（相对风险，0.44；95% CI 0.19-0.96），尤其是在晚期慢性肾病患者中。需要进一步的研究来证实这些发现。碱性磷酸酶是一种内源性解毒酶，可将病原体和损伤相关的分子模式去磷酸化。一项针对脓毒症相关 AKI 患者的 2 期试验表明，重组碱性磷酸酶并未显著改善短期肾功能，显著改善了长期肾功能，死亡率几乎减半（14% vs 27%，P = 0.02）。脓毒症相关 AKI 患者的 3 期 RCT（REVIVAL）正在进行中，主要终点为 28 天死亡率（NCT04411472）。

细胞代谢和氧化应激

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 对能量产生和细胞健康至关重要。Sirtuins 是 NAD 依赖性酶，参与细胞能量代谢和维持未受损的脱氧核糖核酸 (DNA)。临床前数据表明，sirtuin SIRT1 对氧化损伤引起的肾脏损伤具有保护作用。NAD + 前体可以增强 SIRT1 的活性。一项针对心脏手术患者的单中心 2 期 RCT 正在进行中，以评估补充 NAD 的疗效（NCT04342975）。

细胞凋亡

肿瘤抑制蛋白，称为 P53，参与细胞凋亡、细胞周期调节和血管生成，这些都有助于 AKI 的发病机制。一种小干扰核糖核酸 (siRNA) QPI-1002 (tePrasiran) 可抑制 P53，并 在第 2 阶段的 AKI 发病率中显示出显着的 13% 绝对风险降低 (OR 0.58, 95% CI 0.37–0.92, P=0.02)在心脏手术患者中进行的试验，此外还有预防肾移植后移植物功能延迟的有希望的 2 期结果 (NCT00802347)。然而，据报道，随后在心脏手术 (NCT03510897) 以及肾移植患者 (NCT02610296) 中进行的 3 期试验均为阴性。

细胞修复和纤维化

已经开发了多种靶向促进 AKI 中肾小管修复和再生的途径的药物，从而减少纤维化并促进恢复。临床前 AKI 研究表明间充质干细胞 (MSC) 治疗具有多种益处，包括抗炎、抗凋亡、抗氧化、抗纤维化、免疫调节和促血管生成作用；促进加速复苏。然而，在心脏手术患者中进行的一项 2 期 RCT 表明，异基因 MSCs 的给药并未缩短肾功能恢复的时间。骨形态发生蛋白 7 激动剂 THR-184 具有抗炎、抗纤维化、抗凋亡和肾小管再生作用，但未能预防或改善心脏手术后的 AKI。最近，肝细胞生长因子（HGF；ANG-3777）在肾移植后（第3 期；NCT02474667）和心脏手术期间（第 2 期；NCT02771509）的临床试验中进行了评估。两项试验均已停止招募，但尚未公布结果。鉴于据报道两项试验的主要终点均为阴性，正在审查这两种适应症的开发计划。总之，基础广泛的细胞疗法和特定的靶向促再生或抗纤维化疗法未能降低 AKI 的发生率或严重程度。

核心信息

AKI 是患者和社会的主要负担，但迄今为止缺乏专门的治疗方法，这可能与它的多因素性质和我们目前无法识别 AKI 表型有关。然而，随着对其发病机制理解的最新进展和试验设计的进展，一系列靶向治疗干预措施正在出现，这些干预措施有可能影响 AKI 患者预后。

--23 August 2022 Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-022-06859-y