入住 ICU 的重症急性胰腺炎患者早期和晚期的死亡率差异：一项全国性队列研究

目标：

调查荷兰 ICU 收治的重症急性胰腺炎 (SAP) 患者 12 年期间的全国死亡率趋势。此外，对 SAP 的结果进行评估，以区分早期（入住 ICU 后 14 天）和晚期（入住 ICU 后 14 天）死亡率。

设计：

提取来自荷兰国家重症监护评估和健康保险公司数据库的数据。结果包括 14 天、ICU、住院和 1 年死亡率。使用混合逻辑回归和混合 Cox 比例风险模型比较了 2010 年之前和之后的死亡率。进行敏感性分析，不包括早期死亡率，以评估晚期死亡率的趋势。

患者：

2007 年至 2018 年期间，连续 81 家荷兰重症医学科收治的 SAP 成年患者。

测量和主要结果：

在 81 个 ICU 接受治疗的 4,160 名患者中，14 天死亡率为 17%，ICU 死亡率为 17%，住院死亡率为 23%，1 年死亡率为 33%。2010 年之后，根据年龄、性别、改良 Marshall 以及急性生理学和慢性健康评估 III 评分调整后的住院死亡率低于 2010 年之前（优势比 [OR]，0.76；95% CI，0.61-0.94）。ICU 和 1 年死亡率的变化。排除早期死亡率患者的敏感性分析表明，ICU 死亡率降低（OR，0.45；95% CI，0.32-0.64），院内死亡率降低（OR，0.48；95% CI，0.36-0.63）和 1 年死亡率降低（风险比，0.81；95% CI，0.68–0.96）与 2007–2010 年相比，2010 年后。

结论：

在检查的 12 年期间，荷兰 ICU 收治的 SAP 患者的死亡率没有变化，尽管 2010 年后晚期死亡率有所下降。新疗法应侧重于预防 SAP 的早期死亡。

急性胰腺炎是西方世界最常见的需要急性住院治疗的胃肠道疾病，其发病率呈上升趋势。大约 80% 的急性胰腺炎患者会出现相对轻微的症状，一般会在 7 天内消退。其他 20% 发展为严重形式的急性胰腺炎，伴有器官衰竭和/或坏死性胰腺炎，归类为严重急性胰腺炎 (SAP) 。SAP 的早期阶段（通常是前 14 天）以全身炎症反应综合征 (SIRS) 为特征。这可能导致需要入住 ICU 的单器官或多器官衰竭的严重全身症状。尽管重症医学取得了显著进展，但患者死亡率仍然很高（30%）。在疾病的第一阶段后，30% 的患者会出现继发感染胰腺聚集和胰腺坏死，发病率在发病后 3 至 4 周达到高峰。在第二阶段，发病率和“晚期”死亡率显著增加，另有 15% 的患者死亡。在 SAP 的早期，治疗仅包括支持治疗，但如果发生感染性胰腺坏死，则考虑抗生素治疗、导管引流和坏死组织切除术。在过去十年中，发生模式的转变，重点是微创经胃或经皮导管引流和坏死组织切除术。使用这种微创方法得到许多随机试验支持，研究表明包括胰瘘和器官衰竭在内的主要并发症减少。令人失望的是，尽管试验表明主要并发症有所减少，但并未观察到 SAP 死亡率预期降低。事实上，最近已经表明，感染坏死性胰腺炎立即引流与更差的结果相关，并且会随抗生素治疗延迟结局更差。目前尚不清楚临床实践的变化如何影响入住 ICU  SAP 患者“早期”和“晚期”死亡率。我们旨在研究患者的 14 天、ICU、住院和 1 年死亡率是否在 12 年期间有所下降。为了使我们能够专注于改善感染坏死治疗的影响，本研究评估早期和晚期（进入 ICU 后 14 天和超过 15 天）死亡率。

方法

使用了来自荷兰国家重症评估 (NICE) 登记处和国家健康保险公司数据库 (VEKTIS 数据库) 的数据 。NICE是国家 ICU 质量登记处，其中包括荷兰参与医院每次 ICU 入院数据。自 2016 年以来，NICE 登记处已完全覆盖 81 个荷兰 ICU。参与的医院为每次入住 ICU 提供人口统计、生理、诊断以及 ICU 和医院结果数据。阿姆斯特丹大学医学中心的医学伦理委员会放弃了注册号为 W15-160 的这项研究的伦理批准需要。VEKTIS 数据库是全国性的健康保险公司数据库。由于荷兰的医疗保险是强制性的，VEKTIS 数据库为荷兰的每位患者提供准确的死亡率数据跟踪。为了获得本研究准确、长期死亡率数据，NICE 注册数据与 VEKTIS 数据库相关联，使用医院、性别、出生日期和入院日期。链接数据库后，所有个人身份数据都被删除，以获得匿名的研究数据库。

参与者：急性胰腺炎患者。在本研究中，所有因“胰腺炎”而入ICU的急性生理学和慢性健康评估（APACHE）IV原因的患者都包括在内。检查2007 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日之间数据。非急诊入院、胰腺炎手术（即，APACHE IV 诊断为慢性胰腺炎的代表）以及与 VEKTIS 数据库没有有效记录链接患者被排除在外（图 1）。

结果

ICU、住院、14 天和 1年死亡率来自 NICE 登记处的 ICU 入院日期以及 NICE 和 VEKTIS 数据库中的死亡日期。此外，我们确定了入院日期和 ICU 入院日期之间的时间间隔。

潜在的混杂因素

对于基线特征，NICE 登记包括年龄、性别、合并症（即心血管和肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、肾衰竭、肝硬化、艾滋病和免疫功能不全）和 APACHE III评分。改良的 Marshall 评分是广泛推荐的用于评估入院时急性胰腺炎器官衰竭的评分，是从 NICE 数据库中计算出来的，见表 1 。

统计分析

使用 Windows 的 R（版本 3.6.1.，R Foundation for Statistical ComPuting，Vienna，Austria）分析数据。ICU 和住院期间患者特征、疾病严重程度、合并症和死亡率（包括住院时间）、14 天和1 年死亡率被描述为平均值（±SD）、中位数（四分位间距）或百分比合适的。使用混合逻辑和 Cox 比例风险模型，将结果报告为具有 95% CI 优势比 (OR) 和具有 95% CI 和P风险比 (HR). 研究了以下六个模型：粗模型（模型 1）针对性别和年龄进行调整（模型 2）。然后根据马歇尔评分（模型 3）和合并症（即糖尿病、肝硬化、恶性肿瘤、艾滋病、慢性阻塞性肺病、心血管功能不全、慢性肾功能衰竭/透析、免疫功能不全）（模型 4）调整模型 2；APACHE III 评分（模型 5）；以及 Marshall 评分、合并症和 APACHE III 评分（模型 6）。P值小于0.05具有统计学意义。

结果

该队列包括 2007 年至 2018 年期间入住 81 个荷兰 ICU 的 4,160 名连续 SAP 患者（图 1）。总体人口的平均年龄为 61 岁（±16 岁）。大多数是男性 (61%)，并有相关的合并症，包括糖尿病 (18%)、慢性阻塞性肺病 (9%) 和慢性肾功能衰竭 (6%)（表 1）。平均 APACHE III 评分为 71±32。平均改良 Marshall 评分为 4±3。2008 年后每年的患者总数增加（表 1)，以及为 NICE 注册做出贡献的 ICU 数量（到 2016 年在荷兰的覆盖率达到 100%）。在 42% 的患者中，入院和入住 ICU 之间的差异不到 1 天。总体而言，该队列84% 的患者在入院 5 天内入住 ICU（表 2）。

总死亡率

在 ICU 入院 14 天内（即早期死亡率），死亡率为 17%。这占 1 年内所有死亡人数的一半以上（33%）。ICU 和医院死亡率分别为 17% 和 23%，6% 的患者在 ICU 出院后死于医院（表3和图 2）。

2010 年前后死亡率

具有随机中心效应的混合逻辑回归模型表明，2010 年之前和之后入院的患者ICU 死亡率没有统计学上的显著差异，OR 为 0.94（95% CI，0.77-1.14）（表 4）。对性别、年龄、改良 Marshall 和 APACHE III 评分（模型 5）的额外调整并未改变这一结果。ICU 入院 14 天左截断后，模型 1-6 显示 ICU 死亡 OR 显著降低，范围从 0.45 到 0.49，95% CI 低于 1.00。这表明与 2010 年之前相比，2010 年之后入院的患者的 ICU 死亡率在统计学上显著降低。与 2010 年之前入院的患者相比，2010 年后入院患者粗住院死亡率没有差异，OR 为 0.90（95% CI，0.76-1.08）。对性别、年龄、合并症、改良 Marshall 和 APACHE III 评分的额外调整显示较低的 OR 为 0.76（95% CI，0.61-0.94）。这表明与 2010 年前相比，2010 年后入院患者的住院死亡率在统计学上显著降低。与 2010 年前相比，14 天左截断表明 2010 年后入院患者住院死亡率 OR 进一步降低，OR 范围为 0.48 至 0.54所有型号的 95% CI 均低于 1.00。具有随机中心效应的混合 Cox 比例风险模型表明，2010 年之前和之后入院的患者的 1 年死亡率没有差异，HR 为 1.03（95% CI，0.91-1.17）（表 5，模型1） 。对性别、年龄和合并症、改良 Marshall 评分和 APACHE III 评分的额外调整不影响结果，而 14 天左截断显示所有模型HR 较低，范围从 0.81 到 0.84，95% CI 低于 1.00。这表明与 2010 年之前入院患者相比，2010 年之后入院患者1 年死亡率在统计学上显著降低。相隔 14 天幸存者每年死亡率 HR 没有显著差异（图 3）。

讨论

对 81 个荷兰 ICU 收治4,160 名 SAP 患者全国分析表明，2007 年至 2018 年的 12 年期间，总体死亡率和早期死亡率没有下降。粗略和调整后全因 1 年死亡率在2010 年之前和之后的时期。然而，在 2010 年之后，入住 ICU 后至少存活 14 天的患者（即晚期死亡率）的 ICU 和住院死亡率低于 2010 年之前入院的可比组。生存获益仍然具有统计学意义在 ICU 入院后 1 年。可能意味着针对感染性胰腺坏死新治疗策略，例如 PANTER 试验，确实显著影响全国的“晚期死亡率”。2010 年的 PANTER 试验证明，对于感染性坏死性胰腺炎患者，与直接开腹手术相比，微创升压方法的优越性。因此，升级方法已在荷兰和国际上广泛实施。此外，已经研究和实施了对感染性坏死性胰腺炎治疗的持续改进，包括内窥镜升压法与手术升压法相比可进一步降低发病率，SAP 及其并发症治疗的迭代演变仍在继续并改变临床实践。技术和临床改进与国家合作计划同步发展，已用于改善急性胰腺炎治疗。其中包括建立可以为 SAP 患者咨询的国家专家小组。几项描述胰腺坏死的最先进的多模式治疗的各个要素的随机试验已经减少并发症和长期发病率，尽管尚未证明对生存的显著影响。我们的研究不同于其他评估国家趋势的群体SAP 的总体、早期和晚期死亡率。荷兰的国家数据专门描述了病情最严重的急性胰腺炎患者，并区分了早期和晚期死亡率。评估由炎症和器官衰竭引起早期死亡率和由感染性坏死性胰腺炎引起的晚期死亡率成为可能。这确定导致死亡的并发症发生的时期，因此确定关注的研究领域。此描述的粗死亡率数据与苏格兰报告一组 SAP 患者一致。该队列由 2008 年至 2010 年间入住重症病房的患者组成，在平均随访 4.4 年后显示总死亡率为 44%，入院期间死亡率为 21% 。通过使用两个全面国家登记处，我们能够创建需要 ICU 治疗的 SAP 患者队列，该队列足够大，以证明自 2010 年以来经过相关混杂因素调整后的住院死亡率已显著改善。未观察到整个人群，有趣的是，观察到 2010 年之后接受治疗的患者的医院生存获益在 1 年后消失。许多因素可以解释这种差异，包括患者避免维持生命治疗和疗法，而是选择在生命的最后阶段（回家）。或者，SAP 发作的负担与严重的合并症相结合，会阻止从易患晚期并发症的初始损伤中足够快速地恢复。为了进一步探索 2010 年之后入院患者潜在生存获益可能是由于感染胰腺坏死治疗的临床实践变化，我们在 ICU 入院后 14 天应用风险时间的差异性研究。我们在分析中只留下了在 ICU 入院 14 天后仍然活着的患者。额外的分析与 SAP 的早期死亡率特别相关，因为大多数原因是多器官衰竭导致SAP 的强烈炎症反应导致的。胰腺炎早期的治疗仅包括支持治疗和器官替代治疗，在过去 15 年中没有显著变化。遗憾的是，ICU 入院后 14 天内死亡的患者无法从新的治疗感染性胰腺坏死的方法和方法中受益。在 14 天时将人处于危险中的时间截断后，我们观察到 ICU、住院和 1 年生存率有统计学意义的改善。这进一步支持我们的假设，即对感染性胰腺坏死微创、多模式治疗可能会降低 SAP 相关死亡率。van Brunschot 等人报道类似结果，队列综合分析，研究发现，与开放式坏死组织切除术相比，采用阶梯式治疗的患者死亡率降低，这与我们目前的观察结果一致。尽管在 ICU 中存活了 14 天的选定患者群体的生存率有所提高，但无法证明新疗法在整个急性胰腺炎患者群体中的巨大预期益处。尽管观察到 2010 年后选定人群的生存率有所提高，特别是那些住进 ICU 并至少存活 14 天的患者，这很有趣，但在 ICU 入院后的前 14 天内死亡率过高可能更为重要。在目前的队列中，比例高达 17% SAP 死亡的一半发生在前 14 天。由急性胰腺炎早期蛋白水解酶和细胞因子释放引起的 SIRS 的发展很可能是 SAP 早期多器官功能衰竭和死亡的主要原因。我们只能推测随着时间的推移，随着时间的推移，更容易出现炎症的SAP 人群入住ICU。这样的人群会增加MODS可能性，在早期导致更多的多器官衰竭和死亡。根据这一假设，已经提出些通过改变早期炎症来降低死亡率的尝试。已经研究了包括抗氧化剂、环氧合酶-2抑制剂和益生菌在内的不同药物来调节急性重症胰腺炎期间的炎症级联反应。然而，迄今为止，没有一种被证明是有益的，有些甚至是有害的。最近，一项关于早期静脉注射 omega-3 脂肪酸的临床试验和系统评价似乎证实了急性胰腺炎严重程度改善，包括死亡率没有显著降低。需要大规模、务实、精心设计的随机试验来证实抗炎剂在早期和 SAP 环境中的有益作用，例如 omega-3 脂肪酸。这项研究有几个局限性。SAP 的诊断在数据输入时没有统一定义，而是使用了特定的定义来识别潜在患者。我们不能完全排除少数具有其他主要诊断的患者，例如慢性胰腺炎合并急性胰腺炎，并且我们的研究也仅限于包括医院间转运。我们没有关于胰腺炎的病因、发生感染性胰腺坏死的患者比例（例如放射成像）或关于手术、放射或内窥镜干预的信息，这限制直接比较以评估升压方法的效果和其他新颖的治疗方法。在这项研究中，我们使用 ICU 入院后 14 天截止时间将队列分为“早期”和“晚期”两组。在早期阶段，治疗主要集中在严重炎症和早期器官衰竭的并发症上。在晚期，治疗的重点主要是胰腺坏死继发感染的并发症。在临床实践中，14 天的截止日期通常是不准确的。例如，TENSION 试验中对感染性胰腺坏死的首次侵入性干预是在内窥镜组发病后的中位时间为 39 天，手术升压组为 41 天。在本研究中，截止时间是在 ICU 入院 14 天后。我们选择入住 ICU 作为起点，因为在那个时间点测量了潜在的混杂因素，例如合并症、改良 Marshall 和 APACHE 评分，而这些数据在入院时不可用。最后，没有记录死亡原因的数据，这显然是本研究的局限性，我们不能排除患者死于其他原因。尽管这项研究存在潜在问题，但它具有许多优势。首先，通过使用全国 NICE 和 VEKTIS 注册数据，我们创建了大型数据集，其中包含来自两个独立来源的死亡率临床数据，其优势在于能够进行事件发生时间分析。其次，临床数据允许对潜在的混杂因素进行广泛调整，例如合并症、针对器官衰竭严重程度的胰腺炎特异性评分（改良的 Marshall 评分）和 ICU 疾病严重程度（APACHE III 评分）。第三，由于荷兰强制要求健康保险，因此国家健康保险公司数据库能够实现准确的随访，从而确保来自该登记处的完整随访数据。这是一项大型研究，包括 4,160 名SAP 患者，记录了12年数据。登记处全国覆盖范围，包括全面和完整数据集以及针对潜在混杂因素广泛分析，提高结果有效性。此外，结果可推广到患有 SAP ICU 人群。

结论

这项大型国家队列研究表明，2007 年至 2018 年期间，SAP 患者的总体 ICU 死亡率并未降低。自 2010 年以来，在 ICU 入院前 14 天幸存患者亚组中，生存率有所提高。这一观察结果表明，自 2010 年以来逐渐引入的感染性胰腺坏死的新疗法可能是死亡率降低的原因。尽管如此，SAP 早期的死亡率仍然高得令人无法接受，未来研究应集中在减少和治疗入住 ICU 的 SAP 患者早期器官衰竭。

---Crit Care Med. 2022 Jul 25. doi: 10.1097/CCM.0000000000005629. Online ahead of print.