APPLE 2022丨韩国宏教授：中期HCC的非手术治疗

2022年8月12日-14日，第十二届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE2022）隆重召开。西安国际医学中心医院消化病医院执行院长韩国宏教授作“Nonsurgical management of intermediate-stage HCC（中期HCC的非手术治疗）”学术报告。肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

微信视频预览查看

2022版BCLC指南根据肿瘤负荷和肝功能情况将BCLC-B期患者分为3组。第一个亚组是指界限清楚的HCC，如果这些患者符合“肝移植扩展标准”，可以选择肝移植（LT）。第二个亚组是无法进行LT，但门脉血流良好，肿瘤界限清晰，选择性进入肿瘤供血动脉有可行性的患者。这部分患者建议进行经肝动脉化疗栓塞术（TACE）。如果患者既不符合“肝移植扩展标准”也不符合TACE标准，则应考虑进行系统治疗。第三个亚组是指弥漫性肝癌，肝脏广泛受累，这些患者不能从TACE中获益，推荐首选系统治疗。

除此以外，对于一些无法实施手术/移植/消融治疗的早期HCC患者，也应推荐使用TACE或系统治疗。TACE和系统治疗是肝癌非手术治疗的最常用方法，因此，本文主要探讨这两种治疗方法。

中期HCC患者的异质性强

通过多项RCT和荟萃分析发现，近20年来，在中期HCC的延长生存方面没有取得重大进展。很多总生存期超过30个月的RCT研究来自日本，这与日本HCC患者的自身特征有关，他们的结节比较小，所以总生存期较长。除此之外，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对HCC的总生存期也没有明显改善。TKIs治疗的中位生存时间为12-20.6个月。与此同时，TACE和TKIs结合，相比于TACE单独治疗也没有显示出更好的治疗效果。

中期HCC患者（BCLC-B）的异质性较强，肿瘤的形态学、生物学、治疗应答情况、肝功能、体能状态都可以影响中期肝癌患者的总生存时间。不理想的试验设计也可能危及到产生阳性结果的可能性，为应对这一挑战，美国肝病学会（AASLD）2019年发布了关于肝癌临床试验设计和终点的专家共识，以指导临床医生更规范的设计肝癌临床试验[1]。

肝细胞癌的临床试验设计和终点：AASLD共识（引自会议幻灯片）

TACE标准适用人群的预后模型

更精准的选择哪些患者适合做TACE治疗对提高治疗疗效至关重要。根据欧洲肝病学会指南推荐，早期不可切除肝癌及中期肝癌的推荐治疗是TACE，但这部分群体异质性较大，中位生存时间从13个月到43个月不等，因此建立专门针对TACE标准适用人群的危险分层模型尤为重要。

韩国宏教授团队基于全国24个中心1604例患者的研究发现，使用最大肿瘤直径和肿瘤数目之和可实现TACE目标人群的个体化预后评估，即根据最大肿瘤直径和数量之和为6和12建立“Six-and-twelve”分层模型（西安标准），将患者分为三层，≤6为第一层，＞6且≤12为第二层，＞12为第三层，中位生存时间分别为49、32和16个月[2]。

进一步研究发现，将AFP加入“six-to-twelve”模型可以提高经TACE治疗的HCC患者总生存时间的预测能力。衍生队列是来自中国24个中心的1604名患者，内部验证队列是来自中国13个中心的803名患者，外部验证队列是来自欧洲两个中心的448名患者。该评分包含三个因素，即AFP、最大肿瘤的直径、肿瘤数量。

因此，研究团队提出一个分层策略，可以实现TACE标准适用人群的个体化预后评估，其简单的形式和较好的预测效能有助于临床研究和临床实践中对患者进行危险分层，可以更好的做出治疗决策，让更多的患者从中受益。

联合治疗

在HCC非手术治疗中的重要性

2019年8月31日，在北海道札幌举行的第10届年度APPLE会议上，亚太原发性肝癌专家（APPLE）关于中期肝细胞癌（HCC）患者治疗策略的共识声明发布。这项共识对中期HCC的治疗策略进行了一些改变。TACE是指南推荐的中期HCC标准治疗方法。然而，因中期HCC异质性较强，并非所有患者都能从TACE中受益。对于符合TACE条件的患者，建议选择TACE作为首选治疗，而对于不符合条件的患者，建议将系统治疗作为首选治疗[3]。

当前，靶向联合免疫治疗对于肝癌患者的生存率和客观缓解率均有明显提高，TACE联合靶向、免疫治疗的疗效，目前有许多临床研究正在开展，期待阳性数据呈现，但即使TACE联合靶向、免疫治疗的疗效得以证实，也是在充分选择合适的人群基础上，对治疗人群的选择非常重要。

四、总结

1. TACE治疗对改善HCC长期预后的作用有限，TACE与TKIs联合治疗没有明显改善HCC患者的生存率。

2. 肿瘤负荷是HCC患者TACE术后的一个基本预后因素，对此进行更深入的研究非常必要。

3. 中、高肿瘤负荷患者的预后较差，这些患者可能从联合治疗中获益，这是需要我们继续研究的方向。

参考文献 

[1]Llovet JM, Villanueva A, Marrero JA, Schwartz M, Meyer T, Galle PR, et al. Trial Design and Endpoints in Hepatocellular Carcinoma: AASLD Consensus Conference. Hepatology (Baltimore, Md). 2021;73 Suppl 1:158-91.

[2]Wang Q, Xia D, Bai W, Wang E, Sun J, Huang M, et al. Development of a prognostic score for recommended TACE candidates with hepatocellular carcinoma: A multicentre observational study. J Hepatol. 2019;70(5):893-903.

[3]Kudo M, Han K-H, Ye S-L, Zhou J, Huang Y-H, Lin S-M, et al. A Changing Paradigm for the Treatment of Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Consensus Statements. Liver Cancer. 2020;9(3):245-60.

整理/肝胆相照平台

审阅/韩国宏教授

专家简介

韩国宏 教授

西安国际医学中心医院消化病医院执行院长

医学博士、主任医师、教授，博士生导师

原空军军医大学西京医院消化病医院消化介入科主任

西京医院国家消化疾病临床医学研究中心血管介入组原组长

BavenoⅦ（国际门静脉高压最权威组织）专家组成员（Faculty）

亚太原发性肝癌理事会理事(APPLE Council Member)

中国研究型医院学会介入专业委员会副主任委员

中国医师协会介入医师分会常委兼肿瘤介入专业委员会副主任委员

中国老年学学会老年病学分会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

中华医学会消化病学分会消化微创与介入协作组副组长

卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长（2011版、2017版、2019版和2022版）

陕西省医学会介入放射学分会副主任委员等

以第一负责人承担/完成国科金重点国际合作项目、863子课题、国家“十一五”支撑课题等10余项。2021年入选全球学者库，2020年中国消化病领域排名第6，近10年（2011-2021年）中国消化病领域排名第11，近10年（2011-2021年）影像医学排名第14，2021年中国肝病领域排名第19，入选“中国高被引学者“榜单（2020和2021）。

获2018年度第二届国家名医盛典-国之名医优秀风范称号，2011年至2018年连续八年被评为《中国名医百强榜》Top10dr。

参加十余项国际多中心肝癌靶向/免疫和/或介入治疗临床试验；设计启动了十余项团队牵头的国内多中心临床试验。2011年以来，围绕门脉高压和肝癌的多项研究成果，以第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、Lancet Gastro Hepatol、Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Radiology、Hepatology、Clin Cancer Res、Am J Gastroenterol等国际权威杂志发表SCI论文154篇，单篇论著最高73.08，其中大于30分和10-30分的论著分别为11篇和12篇。