尿柠檬酸盐和柠檬酸盐代谢

Urinary Citrate and Citrate MetabolismCite this chapter

Hess, B. (2010). Urinary Citrate and Citrate Metabolism. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_14

尿柠檬酸盐和柠檬酸盐代谢

柠檬酸盐是人体尿液中含量最多的有机阴离子。其尿排泄率主要取决于酸碱状态：碱中毒引起尿中柠檬酸盐排泄增加，而酸中毒则相反。值得注意的是，肾细胞对柠檬酸盐的利用和尿中的柠檬酸盐排泄主要受近端肾小管细胞酸碱稳态的细胞内变化的影响。即使是少量的酸负荷，例如富含肉类蛋白质的膳食，也会减少柠檬酸盐的尿排泄。低尿柠檬酸盐（低柠檬酸尿症）定义为男性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.70 mmol（320 mg），女性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.90 mmol（350 mg）。低柠檬酸尿症发生在 20-60% 的钙结石形成者中。尿液中充足的柠檬酸盐很重要，因为柠檬酸盐会延缓结石形成的钙盐的结晶，介导草酸钙结晶的大分子调节剂的抑制作用，并且由于其碱化作用，可降低尿酸结石的形成速度。用碱金属柠檬酸盐治疗，通常以柠檬酸钾或柠檬酸镁钾的形式，广泛用于增加尿柠檬酸盐并降低低柠檬酸钙肾结石和尿酸结石患者的结石形成率。

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1简介

Amberg 和 McClure 于 1917 年首次描述了人体尿液中柠檬酸盐的存在  。1   1931 年，很明显，柠檬酸盐的尿液排泄与酸碱稳态密切相关：碱中毒患者的尿液中的柠檬酸排泄量高于代谢患者。酸中毒。  2  几年后，低尿柠檬酸盐排泄与尿结石形成之间的关联已经确立。  3  然而，当时的结论是，结石患者的尿柠檬酸排泄量低是由尿路感染引起的，因为细菌消耗了柠檬酸。  4   ,   5  1962 年，有人声称明显的低柠檬酸尿症，定义为男性尿中柠檬酸盐排泄量低于 400 毫克/天（2.1 毫摩尔/天）和女性 200 毫克/天，仅出现在患有尿路感染或肾病的患者中。失败。  6  后一种情况通常伴随着低柠檬酸尿症，因为进行性代谢性酸中毒伴肾功能衰竭加重会导致尿中柠檬酸盐排泄逐渐减少。  7  这再次指向尿中柠檬酸盐排泄和酸碱代谢之间的密切联系。

柠檬酸盐是一种弱三羧酸，pK a值为 2.91、4.34 和 5.62。  8  在生理 pH 值下，它主要以解离的三价形式存在，柠檬酸盐3-，因此具有碱性。柠檬酸盐可以是内源的或外源的。膳食中的柠檬酸盐几乎完全被肠道吸收，主要用于肝脏和肾脏。  9  口服时，柠檬酸盐在肝脏中代谢为碳酸氢盐，因此是碱的提供者。  9  在全血中，柠檬酸盐主要在未结合较大分子的情况下循环。  8  人体中柠檬酸盐的血浆浓度很低，介于 0.05 和 0.3 mmol/l 之间。  10  血浆柠檬酸盐也可以来源于细胞的内源性生产。  9  细胞内柠檬酸盐是产生 ATP 的三羧酸循环（克雷布斯循环）的核心成分。  9

2尿枸橼酸盐在结石病中的生理和病理生理

在肾脏中，柠檬酸盐在肾小球中自由过滤，10-35% 的过滤后的柠檬酸盐残留在尿液中。  9   ,   10  因此，65-90% 被重吸收，主要在近曲小管中。  9   –   11  柠檬酸盐是人体尿液中含量最多的有机阴离子，也是肾细胞代谢的重要底物。  8  肾细胞每分钟从肾小管液中重吸收约 6.6 μ(micro)mol 柠檬酸，并从肾小管周围血液中再以 1.5 μmol/min 的速度再吸收，因此每分钟总共提取 8.1 μmol 柠檬酸并进入肾细胞代谢。  12  柠檬酸盐的肾细胞代谢的主要部分是克雷布斯柠檬酸或三羧酸循环中的氧化过程。  9  ,   12

影响尿中柠檬酸盐排泄的最重要因素是酸碱状态。   10   ,   11  碱中毒导致尿中柠檬酸盐排泄增加，而酸中毒则相反。  10   ,   11  值得注意的是，肾细胞对柠檬酸盐的利用和尿中的柠檬酸盐排泄主要受近端肾小管细胞酸碱稳态的细胞内变化的影响。在正常条件下，肾皮质中的柠檬酸盐浓度已经超过了血浆中的柠檬酸盐水平，这表明它可以主动转运到肾小管细胞中。而柠檬酸盐通过近端小管细胞的基底外侧膜摄取似乎是通过三羧酸盐转运蛋白，一种独特的耦合钠依赖性二羧酸转运蛋白，负责顶端（腔）膜上的柠檬酸盐重吸收。  9   ,   10  如图  14.1  所示，顶膜处的传输是生电的，因为每个柠檬酸盐2-传输三个钠离子。较少丰富的柠檬酸盐2-物质的首选转运是顶膜处柠檬酸盐转运对 pH 值依赖性强的主要原因，因为二价物质在较低的 pH 值下变得更加普遍。事实上，随着 pH 从 7.4 降低到 6.9，可以观察到柠檬酸盐2-浓度增加了三倍。  9  这增加了顶端细胞膜对柠檬酸盐的重吸收。此外，酸中毒时柠檬酸裂解酶的活性升高，从而降低细胞内柠檬酸浓度并进一步促进肾小管液的重吸收。  9  此外，钠依赖性柠檬酸盐转运蛋白的数量在酸中毒时会增加。  9

图 14.1

肾近端小管细胞柠檬酸盐转运的高度简化模型（从  9  修改）。详情见正文。顶膜的运输是电动的；即，每个柠檬酸盐运输三个钠离子2−

所有这些因素的组合允许肾细胞利用率的净增加和柠檬酸盐的尿排泄减少，即使在相当小的酸负荷下，例如富含肉蛋白的膳食。另一方面，碱负荷会提高细胞内的 pH 值，从而抑制线粒体柠檬酸盐氧化，导致细胞溶质积累和细胞对柠檬酸盐的摄取减少。  10  连同前面提到的影响酸中毒时柠檬酸摄取的因素的逆转，这种机制是造成碱负荷或碱中毒时尿中柠檬酸排泄增加的原因。

尿液中充足的柠檬酸盐很重要，因为柠檬酸盐可延缓结石形成钙盐的结晶，  12  主要通过形成 pH 依赖性钙-柠檬酸-磷酸盐复合物，  13  并介导草酸钙结晶的大分子调节剂的抑制作用。  14   ,   15  此外，由于其碱化作用，柠檬酸盐已成功用于提高尿液 pH 值并降低尿液 pH 值低和尿酸结石患者的结石形成率。  16  此外，口服柠檬酸钾的健康志愿者尿液中脲酶诱导结晶的开始明显延迟，  17  表明碱柠檬酸盐治疗也可能有益于感染性结石病。

低尿柠檬酸盐（低柠檬酸尿症）定义为男性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.70 mmol（320 mg）和女性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.90 mmol（350 mg）。  18  低柠檬酸尿作为重要的致病风险因素发生在 20-60% 的钙结石形成者中。  9  因此，必须测量特发性钙结石形成者的尿柠檬酸盐，并了解低柠檬酸尿症的相关危险因素。导致细胞内酸中毒的主要条件是低柠檬酸尿症的共同特征，总结于表  14.1  . 其中，最常见的是不完全远端（或 1 型）肾小管酸中毒（RTA）；即，没有全身性酸中毒，但即使在酸负荷后，尿液 pH 值也会持续升高。这是由于集合管  19的净 H   +排泄缺陷造成的，并且已在高达 90% 的具有低尿柠檬酸盐的“特发性”钙结石形成者中发现。  20  除了导致细胞内酸中毒的所有条件外，低尿钙或镁浓度也可能导致尿中柠檬酸盐排泄减少，因为这些阳离子的相对缺乏可能导致柠檬酸盐和阳离子之间的复合物形成减少。减少的复合物形成将留下更多的柠檬酸盐作为自由离子，从而增加近端肾小管细胞对柠檬酸盐的吸收。  10  最后，维生素 D 受体基因 3' 区域的 bbTT 多态性已被描述为与高钙尿结石患者的低柠檬酸尿有关。  21

表 14.1 与低柠檬酸尿症相关的病症列表（修改/更新自19

尿柠檬酸盐的增加主要与导致细胞内碱中毒的因素有关。事实上，尿中柠檬酸盐的排泄与胃肠道对碱的净吸收呈正相关。  12  此外，尿柠檬酸盐的增加与尿钙和镁排泄的增加有关，这是由于更明显的复合物形成，随后细胞对柠檬酸盐的摄取减少。  9   ,   10  这甚至可以被看作是一种防止高钙尿肾结石形成的保护机制。最后，尿柠檬酸盐已被证明在怀孕期间会增加。  9

3柠檬酸盐治疗结石病

在钙性肾结石中，使用碱金属柠檬酸盐（通常以柠檬酸钾或柠檬酸镁钾的形式）治疗被广泛用于增加尿柠檬酸盐并降低低柠檬酸钙性肾结石患者的结石形成率。然而，在寻找这种治疗的“硬”科学证据时，似乎只完成了四项随机对照试验，包括 227 名患者。  21  在我们基于真正的意向治疗分析的审查中，这些试验显示，54% 的柠檬酸碱治疗患者在至少 1 年的治疗后仍然没有结石，而 35 % 在安慰剂治疗中无结石。  21  同样重要的是来自两项随机、安慰剂对照试验的数据，共有 104 名结石患者。  22   ,   23  以清除或溶解预先存在的（残留）结石作为最终终点，1 年的治疗使三分之二的柠檬酸碱治疗患者无结石，再次显着高于安慰剂组（27.5%）。可以预期，更完整的碎片清除将与减少残留碎片成为新生长结石病灶的可能性有关。

碱化枸橼酸盐治疗不仅可以提高钙性肾结石患者的尿枸橼酸盐水平，而且具有全身碱化作用，对尿酸  16  和胱氨酸结石患者有益。  24  此外，碱金属柠檬酸盐甚至可能有利于延缓感染性结石的生长。  17  因此，柠檬酸碱可以成为治疗几乎所有肾结石疾病的灵丹妙药。

然而，从研究和临床经验中可以明显看出，由于可用的碱金属柠檬酸盐制剂的耐受性相对较低，因此限制了碱金属柠檬酸盐制剂的更广泛使用。总体而言，17% 服用安慰剂的受试者，但近三分之一服用柠檬酸碱治疗预防结石复发的受试者过早地离开了随机试验。  21  值得注意的是，在使用柠檬酸钾镁治疗时观察到了有史以来最高的辍学率，几乎有一半的患者，  25  在降低草酸钙的活性产物方面基本上似乎比柠檬酸钾更有效。  26  降低治疗依从性的不良反应主要发生在胃肠道，包括 26% 的患者出现嗳气、腹胀或气胀，以及 12% 的柠檬酸钾镁治疗患者出现明显腹泻。  25  因此，开发耐受性更好的柠檬酸碱金属制剂仍然是未来的一个重要问题。

任何碱都足以增加尿液 pH 值和柠檬酸盐排泄  9  、  19  的事实可以为不耐受目前可用的碱金属柠檬酸盐制剂的结石患者提供有趣的替代方案。例如，每天 1.2 升橙汁会导致尿液 pH 值和柠檬酸盐增加，与常规剂量的柠檬酸钾相似，  27  富含碳酸氢盐的矿泉水似乎与柠檬酸钠钾在增加尿液 pH 值和柠檬酸盐以及降低相对尿中草酸钙和尿酸过饱和。  28  最后，据报道，随机分配到柠檬酸钾钠或基于草本植物的茶的结石形成者中，结石大小随着时间的推移而减小。Orthosiphus grandiflorus，与 26% 的柠檬酸钾钠治疗患者相比，用凉茶治疗的患者没有任何不良反应。  29  似乎许多不耐受目前可用的柠檬酸碱药物的患者可能会从更“天然”的碱源中获益，以增加尿中柠檬酸的排泄。

4结论

柠檬酸盐是人体尿液中含量最多的有机阴离子，其尿液排泄高度依赖于酸碱状态。在近端肾小管细胞中，细胞内碱中毒导致尿中柠檬酸盐排泄增加，而酸中毒则相反。低尿柠檬酸盐（低柠檬酸尿症）定义为男性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.70 mmol（320 mg）和女性每日尿柠檬酸盐排泄率低于 1.90 mmol（350 mg）。它发生在 20-60% 的钙结石形成者中，并且可能是多种情况的结果，例如（不完全）远端肾小管酸中毒、肉蛋白和/或盐的过度消耗、钾耗竭、使用碳水化合物酶抑制剂治疗和吸收不良综合征/慢性腹泻。

正常的尿柠檬酸盐浓度对于延缓结石形成钙盐的结晶和增强某些草酸钙结晶的大分子调节剂的抑制作用是必需的。此外，由于其碱化作用，柠檬酸盐可降低尿酸结石形成的速度。柠檬酸碱金属盐（通常以柠檬酸钾或柠檬酸镁钾的形式）治疗总是适用于低柠檬酸钙结石患者以及低尿 pH 值和尿酸结石病患者。