【财经说药】即将再次提交新药申请！奥贝胆酸终于能吃上NASH这块价值400亿美金的蛋糕？

财经说药

紧跟上市爆款，分析后期临床研究情况，评估市场回报风险

在经历又双叒叕（诺华、勃林格殷格翰、Genfit、吉利德、Albireo和NGM）一个NASH药物折戟之后，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域终于迎来积极进展。Intercept公布代表性药物奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）的关键性3期REGENERATE研究最新数据。

这是针对OCA在NASH引起的肝纤维化患者中的疗效进行的第二次分析，根据FDA发布的NASH研发监管指南，此次采用共识小组（consensus panel approach）得出的中期分析结果显示，这款产品获批概率进一步提升。消息一出，美股NASH相关研发公司的股价全线高涨，市场对于NASH产品的上市前景，似乎找回了一些乐观情绪。

一项发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，晚期脂肪肝已取代丙肝，成为肝脏瘢痕组织形成和肝移植的主要原因（死亡风险增加近7倍），目前尚无针对NASH的特效药物面市，临床满足存在巨大缺口。这项研究的更新结果是不是意味着，FXR靶点终于要触底反弹，抢先进入NASH这片深不见底的蓝海市场……

这个蛋糕的Size定小了?—被明显低估的NASH市场规模

并非所有的脂肪性肝病都被称为NASH，也不是所有肝炎都被划分进NASH，必须出现脂肪肝，有炎症，产生肝细胞损伤才能被确诊为NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。

NASH是肝脏功能进一步恶化的MAFLD，当肝脏堆积了太多消耗不掉的脂肪，肝细胞只能拼命加班到“猝死”。此时，机体会通过炎症反应，激活免疫反应“裁掉”坏死细胞。而当无法及时招募足量的新员工（再生肝细胞）时，只能拿“摸鱼”的纤维组织填充肝脏中的窟窿。如此一来，在脂肪含量维持不变或者只增不减的情况下，数量越来越少的肝细胞更得加班加点的工作，然后开启负性代偿机制（纤维组织填充）的循环，直至进展到肝硬化失代偿期（肝功能耗尽）或者发生肝细胞癌变。

疾病进展

非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）逐渐成为全球发病率最高的慢性肝病之一，全球范围内的成年人MAFLD患病率约为15%-30%，其中至少15%~25%患者的病情进展为NASH。流调学数据显示，美国NAFLD患病总人数可达8000万人，其中约1500万人确诊为NASH患者。而谈及“富贵病”，中国自然不甘其后，10年间，成人NAFLD患病率（普通B型超声诊断）由15%上升至31%，预计NASH患者在数千万级别。并且，受限于疾病特征和科研技术等多方因素，我们看到的患者基数可能仅仅是冰山一角……

隐蔽的患病群体&庞大的潜在群体

患者医院就诊较低。由于肝脏具有强大的代偿能力且几乎没有痛觉神经，人体很难发出求救信号，因此NASH被称为“沉默的慢性病”，在发展到肝硬化之前，不会出现严重影响生活质量的临床症状，这导致患者难以在初期阶段及时察觉异常病灶，患者医院就诊较低，对针对NASH进行的介入性治疗缺乏驱动力。

其次是诊断困难。相比于其它大病种（高血压能够直接测量，高脂血症和糖尿病能够通过验血判断），同是慢性病的NASH的常用检测手段，多少带点Bug：

血液检查：患者可及性最高，然而针对肝损伤的常见指标（包括丙氨酸氨基转移酶在内的几种肝酶）准确度有限，熬夜蹦迪和外伤等各类随机因素都能引起它的波动。

影像学检查手段：价格低廉的传统B超仅能探测到中后期阶段症状，而国外流行的Fibroscan无法测出肝脏纤维化和炎症，更为准确的核磁共振和加强CT贵！

组织活检：穿刺取样，显微镜观察病变部位，这是FDA指定的唯一金标准。然而，侵入性检查方式会造成身体创口，并且时间和经济成本都很昂贵！

肥胖、II型糖尿病、高血脂和高血压被视为MAFLD的主要危险因素，肥胖人群中的MAFLD发病率高达70%，随着肥胖和三高人群的不断增加，MAFLD患病率将持续呈现上升趋势。在丙肝被收拾的服服帖帖之后，肝病领域涨势最猛、关注度最高的当属“富贵病” NASH。毕竟全球范围内，NASH已成为继丙型肝炎之后，肝移植的第二大常见原因。

随着血压、血脂和血糖等大型慢性病领域被逐步攻克，又陆续深陷红海，全球尚未有治疗药物批准上市的NASH成为了各路药企眼里仅存的“大蛋糕”。据Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350~400亿美元。

哪条NASH赛道不是断头路？—候选药物全线梳理

31届亚太肝病学会年会（APASL 2022）就“代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”进行的专题报告表明：慢性疾病NASH已跨入全新诊疗时代，NASH/NAFLD本质上是涉及到糖、脂代谢等各方面因素的代谢紊乱性疾病。

带入全新视角，相关药物的研究思路也从直接聚焦于纤维化的改善，改变为同时关注与MAFLD病理生理特点相关的疗效指标（控制炎症和减少脂肪堆积等）。大部分直奔抗纤维化的药物在临床阶段陆续倒下，也应证了这一点：虽然抗纤维化是与患者获益相关性最强的临床需求，但是NASH治疗过程类似于“溶栓”，底层逻辑（炎症和脂肪）不通，照样不行。

创新研发靶点一览表

庞大且如同一张白纸的市场格局摆在眼前，自然引得各种类型的药企前赴后继。近两年，随着NASH机制研究的不断深入，上图中的许多创新NASH药物被陆续推进至临床阶段，主要侧重于影响疾病进程的3个关键因素——脂肪变性、炎症和纤维化。

矮子里拔将军—奥贝胆酸有望率先跑到终点？

相比于FXR、THR-β、FGF19/21和GLP-1等其他主流靶点的临床预设终点（肝药酶指标、肝脏脂肪相对含量的降低、NAS打分和血清学生物标记物），FXR激动剂获得的是目前最靠谱的临床疗效数据。毕竟，按照现在的样本体量，上述非侵入性诊断方法（NIT，non-invasive test）难以与全因死亡率或者疾病进展建立强相关性（注意：并非和活检建立相关性！）。

此外，THR-β这个作用机制的数据乍一看也很漂亮，降脂的劲儿很足，但是脂肪肝可不是临床需求缺口，饿一饿还真的能缓解甚至治愈，产品疗效与NASH的核心要素—炎症的关联性比较弱。

但是话又说回来，FXR激动剂的现有临床数据只能勉强称得上“矮子里拔将军”。当然这并不完全取决于这个靶点自身的缺陷，还涉及这一疾病领域的金标准（活检）。

最终，上述主流靶点想要在临床使用上分出胜负，很大程度上取决于产品的安全性问题（瘙痒，体重增加，呕吐和腹泻等等）以及最终的患者群体定位（脂肪肝还是NASH）。

REGENRATE研究：18个月活检数据再分析

将经过肝脏活检证实的NASH肝纤维化患者按1:1:1随机分配接受安慰剂(n=311)、OCA 10 mg (n=312)或OCA 25 mg (n=308)）每天一次。在第18个月对受试者再次进行活检，进行中期分析。

新分析采用新共识读片（活检结果）方法对基线和第18个月肝活检的重新评估。至今为止在接受研究的两千余名患者中，已有近一千名患者用药长达四年，下表列出首次分析数据及再分析数据。

NASH没有恶化=指肝细胞气球样变无恶化、小叶炎症无恶化、脂肪变性无恶化等

治疗疾病的最终目的是改变临床结果，要么延长患者存活于世的时间，要么让患者在所剩不多的时间里活得更舒心。疾病的全因死亡，也就是肿瘤领域的OS，自然是能获得FDA full approval的万金油，但是获取难度实在是太大。

目前的诊断金标准—肝脏活检已经是新药研发的最可及指标，但是不可否认，它涉及的人为因素太多（取样偏差、主观读片的偏差和结果的定量问题等），扯上人自然就无法客观（Inter-reader variability）。换个场景就很容易理解，把纤维化比作牛排口感，你尝一块尚且能品出是不是五分熟的程度，给你一桌子，啥也不告诉你，就让你一个个尝过去，你还能比得出哪块是五分熟，哪块更熟吗？

看上去读片和做菜一样，只可意会不可言传……这样看来，或许诺华Tropifexor能够靠AI读活检片子扳回一城…...

经济学评估

ICER意见。在2016年奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化时，ICER（临床与经济评估研究院）同步对NASH做出评估；2020年公布的更新评估报告，以奥贝胆酸和吡格列酮针对NASH的临床获益与潜在风险进行定性评估，并选择肝纤维化改善这一终点指标进行荟萃分析。根据当时获得的临床数据分析，OCA与吡格列酮相比，在治疗NASH导致的所有等级纤维化时，临床获益证据不足。

注：BSC指最佳支持治疗；“I”，Insufficient表示证据不足，“P”，Promising but Inconclusive表示存在获益的可能性

对于药物治疗实现的质量调整生命年(QALY)，不同经济水平的国家或地区有不一样的支付标准。美国对于每实现一个质量调整生命年意愿支付费用(ICER值，incremental cost-effectiveness ratio，意为增量成本效果比) 通常在5万美元左右，尚且不足一个人均GDP，对于严重疾病可以将该数值范围再放宽。根据评估结果与奥贝胆酸临床中实现的患者获益来看，不同的支付标准下定价如下表所示。

一些思考—念念不忘必有回响

去年六月，六日行研社发布文章全球首个NASH药物，却三次被FDA“拒之门外”，奥贝胆酸路在何方？讲述了奥贝胆酸三次被拒非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的纤维化适应症之后，又在已获批适应症中新增禁忌症的“倒霉之路”。

众望所归的“FIC”非酒精性脂肪性肝炎药物还在磕磕绊绊地推进，后续药物推进状况不一，途中陆续有选手倒下，越来越高的发病率不断推高对药物的需求程度，奥贝胆酸这一次能否凭借明确的肝纤维化终点指标获得FDA认可，也会影响NASH适应症药物开发的整体氛围。

参考资料

1. Lancet. 2019 Dec 14;394(10215):2184-2196. doi: 10.1016/S0140-6736(19)33041-7. Epub 2019 Dec 5. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.

2. Evidence Report--Obeticholic Acid for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis with Fibrosis.

3. Cell. 2021 May 13;184(10):2537-2564. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease.

4. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun;18(6):373-392. doi: 10.1038/s41575-020-00408-y. Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis.

5. 药企公开资料

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