一例跨T、B两系表达的NUP98-NSD1阳性成人急性髓系白血病

在第五版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中“急性髓系白血病NUP98重排”被归入“伴重现性遗传学异常急性髓系白血病”类目下，NUP98的伙伴基因已鉴定有30余种，其中NUP98-NSD1融合最为常见。

儿童NUP98-NSD1阳性病例报道较多，初诊时白细胞计数通常较高，染色体多为正常核型，该融合基因在核型正常的儿童AML中检出率约16%，成人AML中发生率较低（约2%），成人中多见于FAB分型的M4或M5型。NUP98-NSD1阳性AML对诱导化疗反应差，难以获得完全缓解或易在短期内复发。

案例经过

患者男性，41岁，2022年3月因牙龈疼痛起病，查血常规提示三系减少，至上海某三甲医院就诊，完善骨穿后明确诊断“急性髓系白血病（M4）”，予1程IA方案化疗，为巩固化疗转入我院【高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院】。

初诊血常规：白细胞0.65×109/L，血红蛋白66g/L，血小板40×109/L；外周血涂片可见56%原始细胞。骨髓细胞形态学：骨髓增生极度活跃，原始细胞占66.5%，符合AML-M4之骨髓象。骨髓流式可见65.2%异常髓系幼稚细胞，伴CD7部分异常表达，考虑AML伴淋系抗原表达，其LAIP特征为CD45dimCD34+CD117+HLA-DR+CD7p+CD13-CD33+。白血病基因检测：NUP98-NSD1融合基因阳性，WT1基因突变（p.386*，VAF7.4%）。染色体核型分析：47,XY,+8[3]/46,XY[7]。

转入我院后行MICM检查，骨髓涂片显示部分缓解，粒系增生活跃，占48.0%，其中原始粒细胞占4.5%；单核细胞占4.5%，其中2.0%为原始、幼稚单核细胞。外周血涂片可见1%中性中幼粒细胞，浏览全片可见1个原始细胞和1个早幼粒细胞。骨髓和外周血涂片如下：

流式免疫分型提示异常髓系幼稚细胞占有核细胞总数2.84%，其免疫表型为CD45dim+CD34p+(50%)CD117+CD13-CD33+CD38+HLA-DR+CD371+CD123+CD7p+(74%)CD19p+(dim,54%)CD2p+(dim,40%)CyMPOp+(dim,74%)CD15p+(dim,40%)

CD71dim+CD11b-CD64-CD14-CD36-CD41-CD61-CD3-CyCD3-CD4-CD5-CD8-CD56-CD10-CD20-CD22-CD138-NuTdT-；另见1.34%CD117+CD34p+正常表型的髓系幼稚细胞。流式主要免疫表型图如下，红色和深蓝色分别代表异常和正常髓系幼稚细胞：

融合基因定量：NUP98-NSD1 13.54%，WT1 18.38%，定量报告如下：

案例分析

NUP98-NSD1融合基因最常见于AML-M4或AML-M5，在MDS/MPN、急性红白血病和双表型白血病中偶有报道。本病例为AML-M4经历1程IA化疗后部分缓解，为进行造血干细胞移植转入我院。

伴NUP98-NSD1的儿童AML患者通常外周血白细胞计数较高，本病例为成人患者，初诊时白细胞计数很低，仅0.65×109/L。NUP98-NSD1在正常核型的儿童AML发生率显著高于成人AML，本病例初诊时已是47,XY,+8核型。

初诊时白血病细胞表达髓系抗原和淋系抗原CD7(部分)，转入我院评估时发现除初诊的免疫表型外，还部分弱表达CD2和CD19，残留的白血病细胞主要表达髓系抗原，同时表达T和B系抗原。NUP98-NSD1常伴随一种或几种基因突变，其中FLT3、WT1和NRAS突变最常见，本病例检测到WT1突变（VAF：7.4%）并有WT1表达升高（18.38%），未检测到FLT3和NRAS突变。

心得体会

NUP98和NSD1分别位于11号和5号染色体末端亚端粒区域，5和11号染色体易位（t(5; 11) (q35.2;p15.4)）产生NUP98-NSD1融合基因。NUP98-NSD1融合蛋白在细胞核中积累，阻止造血前体细胞的分化，在小鼠实验中NUP98-NSD1本身就足以使造血细胞恶性转化，若伴随体细胞突变如FLT3-ITD或NARS作为二次事件，可加速向白血病转变的进程。

大多数NUP98-NSD1的报道集中于儿童AML病例，且关注点多在伴随基因突变和治疗策略方面，鲜有细胞遗传学和免疫表型特点的研究，成人病例的报道更少。王彤等在80例儿童AML中检测到8例NUP98-NSD1，其中2例为正常核型、3例三体8、1例三体6、2例分别涉及9q23、9q21异常，初诊时均无复杂核型，疾病进展后才出现额外染色体异常。我院2021年5月也曾收治一例成人NUP98-NSD1阳性AML-M4，初诊核型正常，而本病例为三体8核型。

关于NUP98-NSD1阳性AML免疫表型特征，王彤等报道的8例中7例均为髓系表型，仅1例伴B系表达。GanapathiSS等报道了1例同时表达髓系、部分表达CD7和CD19的儿童病例，本病例的免疫表型与GanapathiSS的相似，而2021年我院收治的1例仅表达髓系抗原。

70%以上NUP98-NSD1阳性病例同时伴有FLT3-ITD突变，此类患者对化疗的反应、完全缓解率和总体生存率均低于单NUP98-NSD1阳性组。NUP98-NSD1伴FLT3-ITD组出现WT1突变的概率更高，对治疗的反应和预后更差。应根据NUP98-NSD1是否伴随其它突变，制定不同的治疗方案，建议若伴有FLT3-ITD突变，不宜首选普通化疗方案单纯化疗。体外实验证实这类肿瘤细胞对达沙替尼联合Bcl-2抑制剂（navitoclax）敏感。

此外，研究表明尽早进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可显著提高3年无病生存率。去年的NUP98-NSD1阳性患者在7月31日接受移植治疗，至今仍处于供者完全嵌合、完全缓解、MRD阴性状态。另有研究采用FLT3抑制剂（吉列替尼）+allo-HSCT对NUP98-NSD1伴FLT3-ITD患者进行治疗。

结语

由于NUP98和NSD1融合发生在染色体末端，在常规的核型分析中难以发现，应采用分子生物学或荧光原位杂交（FISH）技术对其进行筛查。还应同时对AML中常见的基因突变进行检测，根据突变结果对患者进行预后分层，调整治疗方案，提高治疗效果、改善预后。

参考文献：

[1]王彤,倪静波,王欣雨,等.NUP98-NSD1阳性儿童急性髓性白血病遗传学特征和临床疗效观察.中华医学杂志, 2019,99(36): 2820-2825. 

[2]Mohanty S, Jyotsana N, Sharma A, et al. Targeted Inhibition of the NUP98-NSD1 Fusion Oncogene in Acute Myeloid Leukemia. Cancers (Basel). 2020 Oct; 12(10): 2766. 

[3]Ostronoff F, Othus M, Gerbing RB, et al. NUP98/NSD1 and FLT3/ITD coexpression is more prevalent in younger AML patients and leads to induction failure: a COG and SWOG report.Blood. 2014 Oct 9; 124(15): 2400–2407.

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[7]Jarno L Kivioja1,Angeliki Thanasopoulou2,Ashwini Kumar, et al. Dasatinib and navitoclax act synergistically to target NUP98-NSD1 +/FLT3-ITD + acute myeloid leukemia. Leukemia,2019 Jun;33(6):1360-1372.

专家介绍

秦尤文

高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院

血液实验室主任，副主任技师，医学检验硕士。

曾在上海交通大学附属第一人民医院造血干细胞研究室、检验科转化医学中心工作18年，擅长血液病各种特殊诊断，在细胞遗传学、分子生物学以及流式细胞学等方面积累了大量经验。

历年来申请和参与过多项课题的研究工作，获国家 级和上海市科技奖四项，以第一作者/通讯作者发表SCI及核心期刊论文及病例报道近20篇。

作者 | 秦尤文、张炳尧

内容来源 | 检验医学