伴门脉癌栓不适用？年龄大不耐受？“A+T”方案治疗特定人群疗效几何？

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATE+ BEV）在一项全球性III期、多中心、开放性研究试验IMbrave150中展现出优于索拉非尼的一线治疗疗效。随后NCCN指南以及2022年的BCLC指南更新将ATE+ BEV代替索拉非尼成为晚期HCC的一线首选药物。然而，由于这种联合方案发布时间相对较短，且并不是所有患者接受治疗后都能获得较好的疗效，因此充分了解各类临床预测标志物和患者本身的肝功能等对联合治疗的影响有助于患者的治疗管理。

01、肝功能状态影响联合方案疗效？

肝储备功能作为肝癌患者治疗前基线状态的重要评价指标，不仅与患者围手术期肝衰竭发生率及生存预后明显相关，同样是预测新辅助治疗预后的重要参考。Child Pugh评分系统是评估肝功能储备的最常见的指标，然而该评分中腹腔积液及肝性脑病两项指标的评估较为主观，而血清白蛋白水平和腹水则是混杂因素，且该评分将纳入的5项指标给予相同权重，因此不同等级患者的分布严重倾斜。

2015年，约翰逊等人开发了一种评估肝功能的新模型，即白蛋白-胆红素（ALBI）评分。该模型因其能够提供比Child Pugh分级更为精准的评估价值，一经发布就得到了大量医生好评与不俗的临床反响。既往研究表明，较高的ALBI分级是HCC患者延长住院时间的独立危险因素，那么该分级是否同样能精准预测uHCC患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的预后呢？

近期一篇发表在《Cancer Medicine》的研究调查了临床环境中使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果与ALBI分级之间的相关性。

这次临床研究依照IMbrave150实验标准选择Child Pugh A级、东部肿瘤协作组表现状态（ECOG-PS）0或1分以及巴塞罗那临床肝癌（BCLC）B或C级患者。对于Child Pugh B级患者，则改用GO 30140研究的标准给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。对于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，患者每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗和15mg/kg贝伐珠单抗。当观察到不可接受的2级AE或3级AE时，停止阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，直到患者不良反应改善。

该实验共纳入71例患者，患者的中位年龄为71岁（66-79岁），其中13名（18.3%）为女性。所有患者中，8例（11.3%）HBV抗原阳性，30例（42.3%）HCV抗体阳性；42名（59.2%）患者的ECOG-PS为0。中位甲胎蛋白（AFP）水平为178ng/ml（11-1243 ng/ml），治疗前Child Pugh评分为38名患者5分、27名患者6分、3名患者7分，以及3名患者8分。71例患者中，MTA初治（一线治疗）34例，二线治疗15例，三线治疗10例，四线治疗8例，五线治疗4例；BCLC分期为A期4例，B期24例，C期43例。

此外阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗开始时的mALBI等级为：18例患者为1级，24例患者为2a级，27例患者为2b级，2例患者为3级。

比较这71名患者在基线特征显示，1+2a级（N=42）和2b+3级（N=29）患者特征和其他变量无显著差异。

研究的中位观察期为202天，在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗6周后，71名患者通过增强CT/MRI可对肿瘤进行评估。根据RECIST ver1.1评估显示：71名患者中有12名（16.9%）出现PR，42名（59.2%）出现SD，17名（23.9%）出现PD。总体ORR和DCR分别为16.9%和76.1%。

根据RECIST标准：

ORR显示：1+2a组（26.2%）明显优于2b+3组（3.4%）（p=0.02）。

DCR显示：1+2a组（78.8%）和2b+3（72.4%）组的DCR无显著性差异。

中位PFS显示：1+2a组为10.5个月明显优于2b+3组3.0个月（p＜0.01）。

根据mRECIST标准：

ORR显示：1+2a组ORR（28.6%）较2b+3组ORR（13.8%）显示出优势，但无统计学差异（p=0.16）。

DCR显示：1+2a组（78.8%）和2b+3组（75.9%）的DCR相似。

尽管观察期间有11位患者死亡，但是中位OS暂时无法统计。

给药次数和治疗时间

两组平均给药次数和持续时间的分析表明，阿替利珠单抗的平均用药次数为5.0，用药持续时间为108天。贝伐珠单抗的平均次数为4.8，持续时间为105天。

mALBI1+2a组的阿替利珠单抗平均用药次数和用药时间分别为5.5次和119.4天，贝伐珠单抗用药次数为5.3次和116天。

mALBI2b+3组的阿替利珠单抗平均用药次数和用药时间分别为3.8次和86天，贝伐珠单抗用药次数为3.8次和116天。

1+2a组给药时间显著长于2b+3组。

不良事件

在用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗期间观察到的不良事件显示：最常见的AE是食欲下降（23例，32.4%），其次是疲劳（19例，26.8%），蛋白尿（15例，21.1%），高血压（9例，12.7%）和发烧（8例，11.3%）。

治疗观察期间，23名患者（32.4%）因AE退出实验或停药。其中1+2a组8例（19.0%）显著低于2b+3组15例（51.7%）（p＜0.01）。

对基线临床特征的单变量分析发现，mALBI分级是患者使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后影响PFS的相关因素（p=0.0058）。

在多变量分析中，发现mALBI分级（p=0.035）是接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的uHCC患者PFS的重要独立因素。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗在mALBI 1级或2a级患者中的ORR和PFS显著优于mALBI 2b级或3级患者，并且毒性风险更低。这些结果表明，较好的肝储备功能对阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗更有效，较低的mALBI等级通常能在治疗中显著获益。

02、患者年龄越大，疗效越差？

年龄的增长是HCC的一个既定危险因素。虽然手术切除和局部消融治疗通常能在老年患者中表现出良好的疗效，但随着年龄的增加术后并发症的风险也随之上升，这无疑降低了老年患者的治疗效率。

现有的研究表明经动脉化疗栓塞（TACE）联合索拉非尼或卡博替尼对老年患者有益，且没有增加不良事件和药物毒性。那么对于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗对老年群体是否能在保证疗效的同时不增加风险？

一项涵盖德国、日本、奥地利、英国、意大利、台湾和美国的8个三级中心的多中心的回顾性队列研究最近披露了调查成果。该研究根据联合国标准，将65岁或以上的患者分为老年组，年龄在65岁以下的归为较年轻组。共纳入在2020年1月至2021年12月期间191例连续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者。在接受第一剂阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗时，有116例（60.7%）患者年龄在65岁及以上，有75例（39.3%）患者年龄小于65岁；其中44例患者为Child Pugh B级患者，不同年龄组间Child Pugh B级肝硬化的发生率相似。

所有患者均按照IMbrave150提供的方案接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗：阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg。使用RECISTv1标准评估治疗反应，TRAEs根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)v进行分级。

“T+A”治疗对老年人群的疗效不会打折扣

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗的中位持续时间为3.5个月，期间5%患者死亡。老年组和年轻组之间的治疗时间具有可比性(3.4个月vs.3.5个月)。老年组的中位生存期为14.9个月，而老年组与较年轻组中位生存期具有可比性(14.9个月vs15.1个月)，高年龄对OS没有显著影响。

中位数PFS在年龄队列之间也具有可比性(7个月vs 5.5个月)，没有发现年龄对PFS的影响(p=0.69)。根据RECISTv1标准，评估了163例患者的疾病反应。老年患者与年轻患者的ORR和DCR比较结果(25.6%vs20.0%；p=0.27)(77.5%vs.66。1%;p=0.11)均无差异，在老年的Child Pugh A患者中也有类似的生存获益。

老年人群用药安全可控

在老年患者和较年轻患者之间的任何等级的TRAEs都没有差异(62.1%vs。73.3%; p=0.11)。3级或更高的年龄组之间没有差异(20.7%vs。20.0%; p=0.91) 。两组间阿替利珠单抗相关AEs发生率具有可比性，两组最常见的不良反应是疲劳(13.8%vs。20.0%; p=0.26)。贝伐珠相关TRAE在两组间具有相似性(44.8%vs。41.3, p=0.63)。7例65岁及以上的患者和5例65岁以下的患者因TRAE而停止治疗(6.0%vs。6.7%; p=0.86) ，停止治疗率没有发现差异。年龄组间3级或更高阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相关TRAEs无差异。

75岁以上高龄患者用药依然安全

75岁及以上的患者与较年轻患者有相似的中位OS（14.7vs15.1个月，p=0.90）和中位PFS（4.9 vs 6.8个月，p=0.76），放射学反应无差异。多变量分析显示，75岁及以上的患者与较年轻患者间OS和PFS没有显著差异。与年轻患者相比，这些患者的TRAE或TRAE相关药物停药率并不高。

在IMbrave150研究中人群的中位年龄为64岁，而HCC发病率的高峰年龄通常在80-85岁之间，该研究中老年患者的代表性稍有不足。而通过这次研究全面调查了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在高于65岁的老年组与较年轻组相比的有效性和安全性，老年患者与年轻患者有相似的生存率和疾病控制率。此外，两年龄组的不良事件发生率无差异，多数不良反应也能得到较好的控制。因此，只要满足联合免疫治疗的资格，接受联合治疗依然是老年患者的优先选择之一。

03、伴门脉癌栓者无法获益？

肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高。临床实践指南推荐全身性治疗作为肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线选择。根据NCCN指南推荐，目前，肝癌一线治疗优选方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）。在2021年的ASCO会议上，就公布了“T+A”方案治疗伴PVTT肝癌患者的疗效，结果显示，“T+A”方案在总生存和无进展生存方面都优于索拉非尼。

基于IMbrave150研究，“T+A”已在国内外相继获得批准，用于既往未接受系统性治疗的不可切除的HCC患者。由于存在门静脉肿瘤血栓的患者预后差，以及门静脉压力升高导致的血流动力学改变，这些患者往往被排除在关键的HCC试验之外。在这里，研究人员报告了使用更新的IMbrave150数据对肝癌伴Vp4(主干和/或对侧门静脉中存在肿瘤血栓)患者进行了探索性疗效和安全性分析。

研究共包括73名肝癌伴Vp4患者，48例接受“T+A”治疗，25例接受索拉非尼治疗。中位OS (mOS)分别为7.6 vs 5.5个月，中位无进展生存期(mPFS)分别为5.4 vs 2.8个月。ORR分别为23% vs 13%，T+A组2例患者达到CR，索拉非尼组1例患者达到CR。在安全性方面，Vp4患者中，T+A组的全级静脉曲张出血率(13.6%)高于整体治疗人群(2.5%)。在所有疗效终点中，“T+A”在Vp4患者中的疗效是优于索拉非尼的，Vp4患者静脉曲张出血的疾病内在增加在预期内。总体的益处-风险分析支持在Vp4患者中使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。

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