学术先声丨肺癌合并慢性阻塞性肺病的分子及临床病理特征

肺癌（Lung cancer，LC）是癌症引发死亡的主要罪魁祸首之一，5年生存率约为15%，而慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是全球第四大死因，目前患病率约为10%。COPD可通过慢性炎症、基因突变、氧化/抗氧化失衡和纤毛等潜在机制增加肺癌发生风险，因此两者关系紧密并且常常并存，据统计有吸烟史的非小细胞肺癌患者中COPD患病率为50.2%；其次，COPD被认为是肺癌的一个重要的独立的危险因素，肺癌合并COPD患者的风险约为非合并COPD的肺癌人群的2-6倍。虽然也少数研究探索了肺癌合并COPD的基因突变特征，但是目前对于肺癌合并COPD的分子和病理特征的认知还很模糊。

近日，新疆医科大学附属中医医院与先声诊断合作，在International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease在线发表文章[1]，对中国和TCGA人群肺癌合并COPD人群的临床和分子特征以及免疫相关标志物进行了探索，丰富了肺癌合并COPD的分子特征以及EGFR-TKI的治疗效果，为临床精准治疗提供了参考。

研究人群

1. 中国人群队列

139例入组的患者中，51例患者为肺癌合并COPD （COPD-LC），88例为未合并COPD肺癌患者 （non-COPD-LC）。临床病理特征如表1所示，COPD-LC比non-COPD-LC组有更多的男性和老年患者 （P< 0.001），COPD-LC组有更高的吸烟比例 （P = 0.002）。（COPD根据GOLD指南定义为FEV1/ FVC＜0.7）

2. TCGA队列

对有肺功能数据的TCGA肺癌患者进行筛选（COPD定义为FEV1/ FVC＜0.7），最终入组195例患者（69例COPD-LC和126例non-COPD-LC患者）。

表1. 中国人群临床病理特征

研究结果

1. 中国人群COPD-LC vs non-COPD-LC的突变特征及免疫相关标志物比较

对进行组织539 panel基因检测的21个COPD-LC和68个non-COPD-LC患者突变数据进行分析（图1A），结果表明：LRP1B （43% vs 9%，P = 0.001）、EPHA5 （24% vs 1%， P = 0.002）、PRKDC （14% vs 1%， P = 0.039）、PREX2 （14% vs 0%，P = 0.012）和FAT1 （14% vs 0%，P = 0.012）在COPD-LC中突变频率更高（图1B），据报道这些突变与NSCLC或泛癌中更好的免疫治疗疗效相关。有趣的是，跟免疫治疗呈负相关的EGFR基因，在COPD-LC组的突变频率显著低于non-COPD-LC组（19% vs 50%， P = 0.013，图1B）。基于此，我们也比较了两组间免疫治疗相关的标志物TMB水平和PD-L1的表达情况，结果发现COPD-LC的TMB高于非COPD-LC（中位数[IQR]: 7.09 [2.84-11.03] vs 2.94 [1.46-4.55]，P =0.004，图1C），虽然PD-L1表达>1%的患者比例也是COPD-LC组更高，但并没有达到显著差异（P=0.397，图1E）。

图1. 中国人群COPD-LC vs non-COPD-LC分子特征及免疫治疗相关标志物比较

2. EGFR突变的COPD-LC患者，EGFR-TKI治疗效果较差

基于两组间的EGFR突变频率的差异，我们也进一步探索了EGFR阳性的患者的EGFR-TKI一线治疗的临床预后，共计随访27例患者（7例COPD-LC, 20例非COPD-LC）。生存分析显示EGFR突变的COPD-LC与PFS恶化显著相关（m PFS: 21.7 vs 48.0周，HR=3.52, 95% CI: 1.27-9.80，log rank P =0.01，图2A）。在多变量Cox回归模型中，考虑年龄、性别、吸烟史、PDL1表达及TP53共突变等因素，COPD也是PFS的不利因素（HR = 6.86;95%置信区间:1.37—-34.36;P = 0.02，图2B）。

图2. EGFR-TKI治疗EGFR突变患者的生存分析  

3. TCGA队列中COPD-LC vs non-COPD-LC的突变特征及免疫相关标志物比较

TCGA队列中， COPD-LC患者TOP突变基因为TP53（68%）、MUC16（52%）、LRP1B（38%）、SPTA1（22%）、KEAP1（19%）和KRAS（17%），结果与中国队列不尽相同（图3A）。对比COPD-LC与non - COPD-LC的差异突变基因发现，中国队列差异显著的LRP1B、EPHA5、PRKDC、PREX2等免疫相关基因在TCGA人群无显著差异（图3B）。进一步，比较两组的TMB，虽然COPD-LC有更高的TMB（中位[IQR]: 10.89 [7.00 - 16 - 94] vs 10.08[4.67 - 15 - 76]），差异也无统计学意义（P = 0.097，图3C）。TCGA队列与中国队列在分子特征上的差异可能是由于两个队列临床病理差异所致。利用TCGA队列对应样本的转录组数据来探索COPD-LC和免疫治疗相关的潜在机制，发现COPD-LC组嗜酸性粒细胞、浆细胞和活化肥大细胞较多。COPD-LC患者的静息肥大细胞、静息CD4记忆T细胞和Tregs细胞较低，也侧面说明了COPD-LC中观察到免疫原性更高（图3D）。

图3. TCGA 队列COPD-LC vs non-COPD-LC分子特征及免疫治疗相关标志物比较  

总结

我们的回顾性研究揭示了中国人群和TCGA队列中COPD-LC和non-COPD-LC之间的分子差异。在中国队列中，COPD-LC患者EGFR突变频率低，但是免疫相关基因突变频率高，PD-L1表达更高，高TMB提示这些患者可能从免疫治疗获益。这些发现可能为改善肺癌合并COPD患者,特别是在中国COPD-LC病人提供治疗参考。 END 

参考文献：   [1] Ma H, Zhang Q, Zhao Y, Zhang Y, Zhang J, Chen G, Tan Y, Zhang Q, Duan Q, Sun T, Qi C, Li F. Molecular and Clinicopathological Characteristics of Lung Cancer Concomitant Chronic Obstructive Pulmonary Disease （COPD）. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2022 Jul 14; 17:1601-1612. doi: 10.2147/COPD.S363482. PMID: 35860812; PMCID: PMC9293488.   撰写丨Bear   编辑、排版丨SX