最新丨2022年7月肝病营养诊断预后类精彩研究汇总

本期“营养前沿”，我们对2022年7月份肝病营养诊断预后类精彩研究进行总结以帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力！

作者/首都医科大学附属北京佑安医院 张家腾

一、生化指标在肝病患者中营养不良诊断和预后评估中的作用

Mac-2结合蛋白糖基化异构体(M2BPGi)

Mac-2结合蛋白糖基化异构体作为慢性肝病白蛋白-胆红素分级和控制营养状况评分的生物标志物的临床疗效：根据慢性肝病类型研究临界值

Ishikawa T, Kodama E, Kobayashi T, Azumi M, Nozawa Y, Iwanaga A, Sano T, Honma T. Clinical efficacy of Mac-2-binding protein glycosylation isomer as a biomarker for albumin-bilirubin grade and the Controlling Nutritional Status score in chronic liver disease: investigation of cut-off values by the type of chronic liver disease. Ann Palliat Med. 2022 Jul 1:apm-22-270.

与纤维化相关的碳水化合物抗原标志物Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）是肝纤维化的新标志物。M2BPGi有助于诊断各种肝病中的纤维化和肝纤维化的变化。它可以通过血清中的葡聚糖标志物来评估肝纤维化的进展。据报道，它也是慢性丙型肝炎致癌和持续病毒学反应的预测因子。虽然M2BPGi是肝纤维化的生物标志物，但它被认为具有纤维化以外的功能，因为即使在急性肝损伤和炎症性疾病患者中，M2BPGi也会增加。目前，尚未详细研究M2BPGi与慢性肝病（CLD）患者营养指标和肝功能储备评估之间的关系。因此，Toru Ishikawa等人在Annals of Palliative Medicine上发表研究评估了M2BPGi作为CLD患者生物标志物的使用情况，以检验其临床应用，此外还有一个目的是需要一个具有诊断临界值的单一标志物来检查与ALBI分级和CONUT评分的关系。

研究结果

（1）M2BPGi水平随着ALBI和mALBI等级的增加而增加。M2BPGi与ALBI分级之间的相关系数（r2）为0.40（r=0.63），表明M2BPGi与ALBI分级之间呈正相关。在ROC曲线下，M2BPGi预测mALBI G1与G2–G3的截止值为1.07，G1–2a与G2b-3为1.73，G1-2与G3为5.83。

（2）在ROC曲线下，M2BPGi预测CONUT评分正常与轻重度的临界值为1.60，正常轻度与中重度的临界值为1.74，正常中度与重度的临界值为5.83。

（3）因此，M2BPGi与ALBI分级相关，有助于诊断ROC分析结果，尤其是G2及以上。M2BPGi也与CONUT评分相关，有助于诊断ROC分析结果，尤其是中度或更高。无论肝病的病因如何，这些结果显示出相似的诊断表现。

结论

尽管预测截止值随肝病类型而异，但发现M2BPGi是ALBI和CONUT的单一预测生物标志物，因此是CLD状态的有效指标，需要进一步调查以确定该标志物的临床效用。

二、人体成分在肝病患者中营养不良诊断和预后评估中的作用

1.肌肉减少症基于肌肉减少症的慢加急性肝衰竭预后模型

Peng H, Zhang Q, Luo L, Lei S, Xiong T, Long L, Xiong Y, Zhang L, Zheng J, Luo X. A prognostic model of acute-on-chronic liver failure based on sarcopenia. Hepatol Int. 2022 Aug;16(4):964-972.  

慢加急性肝衰竭（ACLF）可使慢性肝病患者肝功能快速恶化，短期内发生肝肾综合征和肝性脑病（HE）等严重并发症，导致患者死亡。肝移植可能是ACLF患者唯一的治疗方法。终末期肝病模型（MELD）和MELD-Na评分有助于指导患者进行肝移植，但这两种评分系统都缺乏反映ACLF患者营养和功能状态的参数。为了及时预测患者病情并采取干预，需要一个与ACLF患者预后密切相关的临床指标和更好的预测模型。肌肉减少症是肝硬化的常见并发症，与预后不良和死亡率增加密切相关。然而，很少有关于肌肉减少症预测ACLF预后的研究。贵州省人民医院感染科团队近日在Hepatology International上发表研究，旨在通过测量L3骨骼肌指数并结合其他关键临床指标，开发一种新模型来预测ACLF患者90天疾病进展的风险。

研究方法

（1）研究人群：2019年7月至2021年3月根据亚太（APASL）标准招募ACLF患者。1)慢性肝病/肝硬化（既往诊断/未诊断）：黄疸（血清总胆红素≥5mg/dl）和凝血障碍（国际标准化比率≥1.5或PTA<40%），2)4周内并发腹水和/或肝性脑病。

（2）数据采集：人口统计学数据，实验室参数（前白蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、TBIL、INR、白细胞计数、血小板计数和血尿素氮；通过吲哚菁绿（ICG）清除试验测量有效肝血流量（EHBF）评估肝储备功能，预后评分（MELD和MELD-Na评分）。

（3）骨骼肌质量的评估：根据计算机断层扫描（CT）在L3扫描的骨骼肌指数（SMI）评估骨骼肌质量。使用ImageJ（-29~+150 HU）软件测量L3腰大肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、腹外斜肌和腹内斜肌以及腹直肌。将L3骨骼肌与患者身高的平方（m2）归一化得到SMI。

（4）肌肉减少症的定义：根据日本肝病学会指南，肌肉减少症定义为女性患者的L3-SMI<38cm2/m2和男性患者<42cm2/m2。

研究结果

（1）纳入433名ACLF患者，293名患者为无移植生存组，140名患者为进展组（107人死亡；33人接受了肝移植）。进展组患者的平均年龄、MELD评分、淋巴细胞计数、NLR、TBIL、INR、CRP、IL-6、肌肉减少症的比例和一种以上并发症的发病率较高；平均L3-SMI、血小板计数、ALT、钠和AFP较低。

（2）与进展相关的因素：单因素分析显示肌肉减少症、一种以上并发症（包括食管胃静脉曲张、肝性脑病、急性肾损伤和感染）、年龄、MELD评分、CRP≥20mg/L、钠<135mmol/L、血小板<100×109/L和AFP<6.2mmol/L与ACLF患者的90天疾病进展相关。多变量分析仅有肌肉减少症、一种以上并发症、年龄、MELD评分、血小板<100×109/L和AFP<6.2mmol/L为ACLF进展的独立预测因子。使用以上因素构建模型（AMPAS1），测量一致性指数（C-index）为0.804，说明该模型具有较高的准确性。

（3）不同风险分组预测90天进展：分别根据AMPAS1模型临界值0.31、MELD评分20分、MELD-Na评分25分及有无肌少症，将患者分为高风险和低风险组。根据COX风险回归模型比较患者90天发生疾病进展的可能性。AMPAS1定义的高风险组发生进展事件的可能性高达低风险组的7.5倍。对比低风险组和高风险组的90天累积生存率。AMPAS1≥0.31的患者存活率极低，为36.0%；患有肌肉减少症、MELD-Na≥25和MELD>20的患者存活率分别为52.2%、50.9%和60.5%。绘制各组生存曲线，AMPAS1≥0.31的患者死亡率较高。

结论

肌肉减少症是一个简单客观的指标，可以预测ACLF患者90天的预后。MELD评分和MELD-Na评分不能反映ACLF患者90天不良结局的严重程度，将肌肉减少症与临床指标相结合构成新模型AMPAS1，可以有效预测ACLF患者90天的不良预后。

肌肉减少症对肝细胞癌肝切除术患者预后的影响

Yang J, Chen K, Zheng C, Chen K, Lin J, Meng Q, Chen Z, Deng L, Yu H, Deng T, Bo Z, He Q, Wang Y, Chen G. Impact of sarcopenia on outcomes of patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022 Jul 19.

肌肉减少症与慢性呼吸道疾病、肝硬化、肺癌、肝癌、结直肠癌患者的预后较差有关。肌少症患者跌倒和骨折的风险较高，癌症复发率较高，总体生存率较低，术后并发症更严重。接受腹部大手术的患者会有进一步的肌肉质量损失，这可能会导致更糟糕的术后结果。目前，手术切除仍然是肝癌的主要治疗方法，并且许多因素与这些患者的短期和长期术后结果有关。因此，在术前评估中找出强有力的预后因子更为实用，有助于改善围手术期的临床管理。温州医科大学第一附属医院肝胆外科团队发表在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle的文章，旨在根据最新的EWGSOP定义，探讨肌肉减少症作为原发性肝癌患者肝切除术后独立因素的影响。

研究方法

（1）根据患者的肌肉力量（握力）和肌肉质量（SMI）将患者分为三组：A组（低肌肉力量和低肌肉质量）、B组（低肌肉力量或低肌肉质量）和C组（正常肌肉力量和正常肌肉质量）。

（2）该队列研究的主要结果是术后并发症。次要结果是90天再入院率。

研究结果

（1）共纳入155例患者[中位年龄60.00岁（IQR，51.00–66.00），女性20例（12.90%）]。平均（SD）BMI为23.37±0.23 kg/m2。所有参与者的平均（SD）SMI为47.05±0.79cm2/m2，平均（SD）握力为32.84±0.69kg。其中，77例（49.68%）患者接受了腹腔镜肝切除术，73例（47.10%）患者接受了肝切除术。

（2）关于术后的结果，相比于B组和C组患者，A组患者有更高的主要并发症发生率、输血率和住院费用，以及较长的住院时间。三组患者90天再入院率无显著性差异。肌肉减少症和开放手术是与主要并发症相关的独立危险因素。

结论

肌肉减少症与原发性HCC患者肝切除术术后不良的短期预后相关，是主要术后并发症的独立危险因素。在第一次临床就诊时结合肌肉质量和肌肉力量的评估可以准确地识别肌肉减少症患者。它们可能为药物或营养干预提供一个有效的时间窗口，以改善短期术后结果。

2.腰大肌衰竭指数（PDI）

腰大肌衰竭指数（PDI）与终末期肝病患者的肝硬化程度和骨骼肌丢失程度相关

Hou JC, Zhang YM, Qiang Z, Zhu LY, Zheng H, Shen ZY. The psoas muscle depletion index is related to the degree of cirrhosis and skeletal muscle loss in patients with end-stage liver disease. Acta Gastroenterol Belg. 2022 Jun 27;85(3):1-7.

天津市第一中心医院器官移植中心团队发表在Acta Gastroenterologica Belgica的文章，研究腰大肌衰竭指数（PDI）与终末期肝病（ESLD）患者肝硬化严重程度的相关性。

研究方法与结果

（1）研究方法：收集2014-2019年461名健康供者及2014-2018年331名ESLD患者的临床资料。根据PDI严重程度将患者分为四组：PDI≥0.90、PDI=0.75-0.90、PDI=0.50-0.75和PDI≤0.50，比较了四组患者国际标准化比率（INR）、总胆红素和血清肌酐水平以及Child-Pugh（CP）和终末期肝病模型（MELD）评分的差异，还比较了不同体重组分别根据PDI和腰大肌指数（PMI）定义肌肉减少症的发生率。

（2）研究结果：PDI≤0.50的CP和MELD评分最高，总胆红素和血肌酐水平最高，血红蛋白和血白蛋白水平最低。如果以PDI<0.75作为肌少症的诊断标准，体重>90kg的患者肌少症发病率为53.3%，体重<60kg的患者发病率为53.6%。而以PMI为诊断标准时，体重>90kg的患者肌少症发病率为3.3%。

结论

PDI与健康个体和ESLD患者的身高、体重及体重指数（BMI）无显著相关性。PDI与肝硬化的严重程度和骨骼肌减少显著相关。

3.无脂肪肌肉质量

磁共振成像中无脂肪肌肉质量可预测慢加急性肝衰竭和失代偿性肝硬化患者的存活率

Praktiknjo M, Book M, Luetkens J, Pohlmann A, Meyer C, Thomas D, Jansen C, Feist A, Chang J, Grimm J, Lehmann J, Strassburg CP, Abraldes JG, Kukuk G, Trebicka J. Fat-free muscle mass in magnetic resonance imaging predicts acute-on-chronic liver failure and survival in decompensated cirrhosis. Hepatology. 2018 Mar;67(3):1014-1026.

门脉高压并发症（如顽固性腹水和静脉曲张出血）是导致肝硬化急性失代偿（AD）的常见原因。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可以有效地治疗门静脉高压并发症。但是，AD可引起全身炎症反应，进而发展为慢加急性肝衰竭（ACLF）。肌少症在失代偿性肝硬化患者中很常见。目前，多采用磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）横断面成像，评估骨骼肌质量和诊断肌少症。但CT存在几个缺点：1)易受腹水影响，2)辐射暴露，3)存在使用碘造影剂导致肾损伤的风险。到目前为止，还没有研究使用MRI监测肌肉活动评估失代偿性肝硬化患者的肌少症。德国波恩大学Praktiknjo M教授团队近日发表在Hepatology的文章，旨在提供一种新的MRI方法来准确评估肌少症，并探讨该方法对接受TIPS治疗的失代偿性肝硬化患者的存活率和ACLF风险的预测价值。

研究方法

（1）研究人群：接受TIPS治疗的失代偿性肝硬化患者。

（2）使用MRI测量骨骼肌面积。

研究结果

（1）基本特征：衍生队列（71人）中酒精性肝硬化51人，验证队列（45人）中酒精性肝硬化22人。验证队列中酒精性肝硬化患者比例低于衍生队列。衍生队列和验证队列患者的基本特征，除病因外，其他无明显差异。

（2）使用MRI和CT诊断衍生队列中的肌少症（n=71）：①ROC曲线以3年生存期为终点。②MRI（MA和FFMA）AUC相似；CT（TPMT）AUC最小，诊断价值较低。③确定性别特异性临界值：男性患者肌肉面积（MA）<3523 mm2，无脂肪肌肉面积（FFMA）<3197mm2;女性患者MA<3153 mm2，FFMA<2895 mm2。④腰大肌横断面厚度与身高归一化（TPMT）临界值均为16.8 cm/m2。

（3）使用MA和FFMA性别临界值在验证队列中得到验证（n=45）。

（4）TIPS前后肌少症情况（n=15）：肌肉减少症患者在TIPS后没有临床改善，死亡率较高，主要是由于慢加急性肝衰竭的发展。

（5）MRI测量的肌肉面积与卵泡抑素水平（n=12）：①结果：卵泡抑素与MRI评估的左侧肌肉面积（Rs=0.7，p=0.1）、右侧肌肉面积（Rs=0.9，p=0.04）和总肌肉面积（Rs=0.9，p=0.04）强相关。②提示：卵泡抑素水平可以评估患者活跃的肌肉细胞数量，判断肌肉生长活动。

结论

（1）这项研究在衍生和验证队列中证明，可以采用MRI横断面图像测量失代偿性肝硬化患者无脂肪肌肉面积（FFMA），用以评估患者的肌少症。

（2）TIPS后持续存在肌少症的患者临床表现差，腹水不易消退，HE（包括数字连接试验评估的轻微HE）发病率高，肝肾功能及蛋白质代谢差。

（3）TIPS后持续存在肌少症的患者CLIF评分更高，发生ACLF的风险更高。

（4）TIPS后持续存在肌少症的患者，死亡的主要原因是ACLF。

（5）接受TIPS治疗的失代偿性肝硬化患者的FFMA是死亡率的独立预测因子。

4.四肢骨骼肌质量（ASM%）

低骨骼肌质量与男性NAFLD更严重的组织学特征相关

Pan XY, Liu WY, Zhu PW, Li G, Tang LJ, Gao F, Huang OY, Yuan HY, Targher G, Byrne CD, Wang XD, Zheng MH. Low skeletal muscle mass is associated with more severe histological features of non-alcoholic fatty liver disease in male. Hepatol Int. 2022 Jul 13.

低骨骼肌质量与更大的全身胰岛素抵抗、低度炎症、血浆脂联素水平降低、维生素D缺乏和体力活动减少有关。这表明肝脏和骨骼肌组织之间存在相互作用。据报道，低骨骼肌质量可能会影响NAFLD的病理生理学，而与肥胖和胰岛素抵抗无关，并且会导致终末期肝病患者预后不良。含有patatin样磷脂酶结构域3（PNPLA3）基因的rs738409 C>G p.I148M变体是一个关键遗传因子，与NAFLD发展和进展的更大易感性密切相关。温州医科大学第一附属医院内分泌与代谢病科团队在Hepatology international发表文章，为了更好地理解低骨骼肌质量与NAFLD之间的潜在相互作用，研究了低体重调整后ASM%与NAFLD个体组织学特征严重程度之间的关联，并探讨了PNPLA3 rs738409多态性与活检证实的NAFLD男性中ASM%之间的关联。

研究方法

（1）NAFLD的诊断标准：组织学参数是根据NAFLD活动评分（NAS）系统定义。根据NASH临床研究网络开发的NAFLD组织学评分系统，观察到脂肪变性等级>5%且无继发性脂肪肝，则诊断为NAFLD；存在NAS≥5则诊断为NASH。【评分系统包括14个组织学特征，其中4种进行了半定量评估：脂肪变性（0-3）、小叶炎症（0-3）、肝细胞气球样变（0-2）和纤维化（0-4）。另外9个特征被记录为存在或不存在。】

（2）低ASM%的定义：ASM%计算为四肢骨骼肌总质量（ASM，kg）/总体重（kg）×100的百分比。在本研究中，我们将整个样本中的分布中值作为切入点，定义ASM%≤30.6为“低ASM%”（表明肌肉减少），ASM%>30.6为“高ASM%”。

（3）统计方法：根据ASM%的中值将参与者分为两组。连续变量表示为平均值±标准差（SD），两组之间的比较采用Student's t检验。分类变量以频率（%）表示，两组之间的比较采用卡方检验。逻辑回归分析用于研究低ASM%与NAFLD个体组织学特征严重程度之间的关联，这是主要研究结果。研究还分析了ASM%、PNPLA3 rs738409 G变体和NAFLD组织学严重程度之间的关系，作为研究的次要结果。

研究结果

（1）基线特征：共401名经活检证实为NAFLD的男性患者被纳入研究。与高ASM%的患者相比，低ASM%的患者BMI、稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）评分、血清转氨酶（AST、ALT）、尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、细胞角蛋白18（CK-18）M30、M65值显著较高，并且年龄和血清肌酐水平较低。低ASM%的患者NAFLD的个体组织学特征也更严重，包括脂肪变性、小叶性炎症、和NAS评分（p<0.01）。

（2）与NAFLD组织学症状较轻的患者相比，在NAFLD结局较差的患者中，如严重脂肪变性、严重炎症、纤维化和明确的NASH，低ASM%的患病率更高。严重气球样变的患者和轻度气球样变的患者之间低ASM%的患病率没有显著差异。

（3）研究还分析了ASM%与NAFLD病理严重程度之间的关系。在未经调整的回归模型中，与高ASM%的患者相比，低ASM%的患者发生严重脂肪变性、严重炎症、纤维性和NASH的风险更高。在调整年龄、BMI、糖尿病和血清肌酐水平后，低ASM%只与严重脂肪变性和NASH之间的相关性仍然具有统计学意义。

（4）PNPLA3 rs738409 G等位基因的携带可能会加剧低ASM%对NAFLD具有更严重组织学特征风险的影响。

结论

在活检证实为NAFLD的中国男性中，低ASM%的存在与NAFLD更严重的组织学特征密切相关，而携带PNPLA3 rs738409 G等位基因与NAFLD更严重的组织学特征相关，尤其是在低ASM%存在的情况下。

三、衰弱在肝病患者中营养不良诊断和预后评估中的作用

应用床边测量评估肝硬化患者的衰弱程度及其与Child-Turcotte-Pugh、MELD和MELD-Na评分的相关性

Zuberi BF, Rasheed T, Ali FS, Bader N, Sadaf R. Assessment of frailty in cirrhosis using bedside measures and its correlation with Child-Turcotte-Pugh, MELD & MELD-Na Scores. Pak J Med Sci. 2022 May-Jun;38(5):1086-1092.

衰弱是几乎所有疾病健康结果的关键决定因素，评估患者的整体健康状况是临床决策的重要手段。巴基斯坦Dow University of Health Sciences团队在Pakistan Journal of Medical Sciences发表文章，旨在研究使用肝衰弱指数（LFI）确定肝硬化的衰弱程度，并将其与CTP、MELD和MELD-Na评分相关联。

定义

（1）肝硬化定义：满足以下两个条件即可诊断：①纤维化＞14.0kpa；②FIB-4分数＞3.253。

（2）肝衰弱指数（LFI），＜3.2为强健，3.2-4.4为衰弱前，≥4.5为衰弱。包括三种基于性能的测试（握力、椅子支架、平衡）。

研究方法

（1）研究人群和评估指标：选定了118名肝硬化患者接受详细的临床检查。抽血检测胆红素、AST、白蛋白、肌酐、血清钠和INR。所有患者均接受了三项基于性能的测试，包括通过手测功机测量的主要握力、5个座椅站立时间和保持3个位置平衡。使用在线LFI计算器计算肝衰弱指数，并根据LFI将患者分为强健、衰弱前、衰弱。

（2）统计分析：报告选定患者的人口统计学数据，包括所有量表变量的平均值±标准差。通过Kolmogorov-Smirnov检验变量的分布是否正态。报告性别、HE分级、腹水分级和衰弱分级的发生率，并通过χ2检验比较其发生率。进行MELD和MELD-Na计算并记录，使用Kendall的tau-b检验将衰弱与MELD、MELD-Na和CTP分数进行相关性分析，还使用ANOVA在LFI分类的基础上比较了这些变量的平均值。

研究结果

118例患者中，62例（52.5%）为男性。MELD平均分为11.4±3.3，MELD-Na为15.97±8.54，CTP8.25±2.21，FIB-4为2.79±1.034，TE评分18.20±9.17。平均LFI为3.87±1.07；平均HGS为18.12±4.68；CTS的平均值为9.62±3.55。在我们的队列中，LFI类分布为强健36例（30.5%），衰弱前为34例（28.8%），衰弱为48例（40.8%）。所有变量与LFI均表现出显著相关性，但与MELD-Na的相关系数最高。

结论

这是一项评估肝硬化患者肝衰弱指数的研究，突出了LFI与CTP、MELD-Na、MELD、FIB-4和纤维扫描评分的强烈正相关性，使其成为肝硬化患者全球健康评估的可靠工具。同时，肝硬化患者的衰弱评分与肝硬化严重程度评分之间的显著相关性突出，需要在定期随访中经常评估所有肝硬化患者的LFI。衰弱是体质下降的一个可调节因素，如果改善，可以显著改善MELD-Na、MELD和CTP评分，从而提高患者的整体生存率。

四、总结

在本期营养前沿中，我们对2022年七月份发表的诊断预后类精彩文章进行分享。目前关于肝病患者营养状况较为常用的评估方法包括：主观全面营养评分（SGA评分）、皇家自由医院-营养优先排序工具（RFH-NPT），生化指标（白蛋白、前白蛋白等）、人体测量学指标（BMI、三头肌皮褶厚度、上臂肌围等）、衰弱（握力、步态速度实验、6分钟步行试验、衰弱指数、Fried衰弱表型）等。本期还介绍了Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）、腰大肌衰竭指数（PDI）、无脂肪肌肉质量、ASM%等指标。虽然目前尚无评估营养不良状况的金标准，但不佳的营养状态会影响肝病患者住院期间并发症的发生率、住院时间、病死率、费用和再入院率。因此，通过单独或联合不同指标较为准确评估肝病患者的营养状况，及时发现已存在或即将发生的营养不良并实施营养干预，对于肝病患者至关重要。