EASL临床实践指南：预防和治疗肝硬化出血和血栓

引用本文

雒博晗 韩国宏.

EASL临床实践指南：预防和治疗肝硬化出血和血栓[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(7): 696-701. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220412-00191.

｜摘 要｜

预防和治疗肝硬化患者出血和血栓面临一些困难的临床问题，该指南的制定是为有争议的话题提供实践指导，这些话题包括：肝病止血的现时观点，侵入性操作是否需要纠正血小板减少和凝血异常，以及对于凝血异常的住院患者进行血栓预防的必要性。指南中的多项推荐都是源于专家组认为尽管在临床实践中广泛应用，但并不是有用的措施。现对上述话题的推荐进行编译汇总，以飨读者。

｜制定方法｜

证据质量是根据牛津循证医学中心（OCEBM）进行评分的。证据水平（LoE）分为以下5类：（1）随机对照试验的系统性综述（具有同质性，LoE1）；（2）具有显著影响的随机对照试验或观察性研究；对低质量研究（即非随机、回顾性）的系统综述（LoE2）；（3）非随机对照队列/随访研究/随机试验的对照研究（系统综述通常优于个例研究，LoE3）；（4）病例系列研究、病例对照研究或历史对照研究（系统综述一般优于个例研究，LoE4）；（5）专家意见（基于机制的推理，LoE5）。

指南中推荐的力度根据OCEBM分为2类：强或弱，当证据不足时，小组选择制定陈述。德尔菲小组审查CPG后考虑到一个问题的认可，需要得到至少75%的德尔菲小组成员的同意。除了两个问题（分别为62%和69%），其余问题的得分都在75%以上，因此无需进行修改，最终被送至欧洲肝病学会批准。以下问题中将标明推荐和陈述的德尔菲小组赞成百分比。

1.对于肝硬化和实验室检查［INR、APTT、PLT、纤维蛋白原（ fibrinogen，FIB）］异常的患者，通过血液制品或浓缩因子来纠正这些检查是否可以防止自发性出血？（与肝硬化相关的临床出血事件见表1）

推荐（100%）

●对于肝硬化和实验室检查（INR、APTT、PLT、FIB）异常的患者，不推荐使用血液制品或浓缩因子来纠正这些指标，用以防止自发性出血（LoE3，强烈推荐）。

未来方向

建议开展大型观察性研究，以明确肝硬化患者自发性出血事件的确切发生率及其对临床病程和生存的影响。

2.传统的凝血检查（INR、APTT、PLT、FIB）或黏弹性试验，是否可以预测肝硬化患者接受侵入性操作时出血的风险？

陈述（62%）

●INR和APTT不能预测肝硬化患者行侵入性操作后的出血（LoE3）。

●尽管在某些亚组中血小板减少症与术后出血风险相关，但研究并没有一致地表明血小板减少症、低纤维蛋白原血症或黏弹性试验结果与术后出血风险之间的关系，初步证据表明黏弹性试验可能有助于回答这一问题（LoE4）。

推荐（62%）

●在肝硬化患者中，传统的凝血检查或黏弹性试验，可以用来评估疾病的严重程度或凝血状态，并提供一个初始基准以指导术后出血的治疗，但通常不能预测操作相关的出血风险（LoE3，强烈推荐）。

未来方向

基于初步证据，黏弹性试验预测操作术后出血的可能性应该在前瞻性、足够效能的研究中进一步探索，包括进行高危操作的不同分期的肝硬化患者（代偿期、失代偿期、慢加急性肝功能衰竭）。

3.对于接受侵入性操作而临床相关出血风险低的肝硬化患者，实验室凝血检查评估是否可以预测操作相关出血？（肝硬化患者的操作出血风险见表2）

推荐（96%）

●对于接受侵入性操作出血风险低的肝硬化患者，以预测术后出血为目的的实验室凝血评估并不适用（LoE4，强烈推荐）。

4.对于接受侵入性操作而临床相关出血风险高的肝硬化患者，实验室凝血检查评估是否可以预测操作相关出血？

陈述（80%）

●较弱的证据表明，PLT可能适用于识别操作出血风险增加的患者。没有关于FIB的可靠数据（LoE4）。

●支持黏弹性试验作为肝硬化急性失代偿（伴或不伴有器官衰竭）的患者操作相关出血预测指标的证据较弱，因此尚无法建议或反对使用黏弹性试验（LoE4）。

推荐（80%）

●对于接受出血风险高的侵入性操作的肝硬化患者，实验室凝血评估一般不能预测术后出血，尽管它可以提供患者的基本状况，并在发生出血事件时帮助医师（LoE4/5，弱推荐）。

5.接受侵入性操作的肝硬化患者，输注新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）纠正延长的INR是否降低了操作相关的临床出血发生率 ？

当使用“侵入性操作”这个术语时，指低风险和高风险的操作。

推荐（93%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，不推荐用FFP纠正延长的INR以降低手术相关的临床出血发生率（LoE2，强烈推荐）。

6.接受侵入性操作的肝硬化患者，使用凝血酶原复合物浓缩液（prothrombin complex concentrates，PCCs）是否降低了操作相关的临床出血发生率？

推荐（96%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，不鼓励常规使用PCCs来降低操作相关的临床出血发生率（LoE2，弱推荐）。

未来方向

最好是安慰剂随机对照试验评估PCCs的安全性和有效性，以及减少操作相关的临床出血发生的最佳剂量。

7.接受侵入性操作的肝硬化患者，通过输注浓缩血小板或使用促血小板生成素受体（thrombopoietin receptor，TPO-R）激动剂纠正血小板减少症是否降低了操作相关的临床出血发生率？（汇总见表3)

陈述（69%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，没有研究特意评估输注浓缩血小板或TPO-R激动剂是否能降低操作相关的临床出血发生率（LoE1）。

推荐（69%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，当PLT>50×109/L或出血时可采用局部止血治疗，不推荐输注浓缩血小板或使用TPO-R激动剂（LoE3/4，强烈推荐）。

●接受高风险操作的患者而局部止血又不可能时，PLT在20×109/L～50×109/L的患者不应常规输注浓缩血小板或TPO-R激动剂，但可以根据具体情况考虑（LoE3/4，强烈推荐）。

●接受高风险操作的患者而局部止血又不可能时，PLT极低（<20×109 /L）的患者输注浓缩血小板或TPO-R激动剂应根据具体情况考虑（LoE3/4，强烈推荐）。

未来方向

推荐开展大型观察性合作研究，收集肝硬化患者接受侵入性操作后的真实出血发生率和与之相关的并发症以及相关治疗的数据。应进行安慰剂随机对照试验，包括相当比例的肝硬化合并PLT极低的接受高风险侵入性操作的患者，以临床有意义的出血为主要终点，评估极端情况下输注PLT的作用。也应该进行类似的试验来评估TPO-R激动剂的效果。

8.接受侵入性操作的肝硬化患者，通过给予FIB浓缩物或冷沉淀来纠正获得性FIB缺乏是否能降低操作相关的临床出血发生率？

推荐（97%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，不鼓励常规纠正FIB缺乏以降低操作相关的临床出血发生率（LoE4，强烈推荐）。

未来方向

有必要开展大型前瞻性研究，旨在定性和定量评估肝硬化患者FIB缺乏在侵入性操作中的作用。

9.接受侵入性操作的肝硬化患者，纠正贫血是否能降低临床相关出血的发生率？

推荐（93%）

●对于肝硬化患者，应通过积极治疗铁、叶酸、维生素B6和维生素B12的缺乏来提升血红蛋白水平，特别是可能接受侵入性操作的患者（LoE5，弱推荐）。

●在侵入性操作中，不推荐预防性输注红细胞以降低操作相关出血的风险（LoE5，弱推荐）。

未来方向

建议开展大型观察性研究来评估贫血（独立或合并血小板减少症）是否与肝硬化患者的出血事件相关。

10.接受侵入性操作的肝硬化患者，是否给予抗纤溶药物如氨甲环酸来降低临床相关出血的发生率？

推荐（90%）

●接受侵入性操作的肝硬化患者，不鼓励常规使用氨甲环酸来降低操作相关的临床出血发生率（LoE4，弱推荐）。

未来方向

需要前瞻性研究来评估高纤溶状态在肝硬化患者进行侵入性操作后出血中的作用。需要大型临床研究来评估肝硬化患者进行侵入性操作的抗纤溶治疗，特别是那些已明确（或怀疑）高纤溶状态的患者。

11.对于实验室检测指标（PT、APTT、PLT、FIB）异常的肝硬化患者行预防性套扎术，是否可以使用血液制品或浓缩因子纠正这些异常指标以预防出血？

推荐（97%）

●对于稳定的肝硬化患者伴有异常的实验室指标（PT、APTT、PLT、FIB）行预防性套扎治疗，不推荐为避免套扎后出血而使用血液制品或浓缩因子（LoE5，强烈推荐）。

12.接受侵入性操作前的肝硬化患者，是否应该停用抗血小板和/或抗凝药物以降低操作相关的临床出血发生率？

推荐（97%）

●接受侵入性操作前的肝硬化患者，抗血小板和/或抗凝药物的使用遵循非肝硬化患者侵入性操作指南（LoE4，强烈推荐）。

13.接受侵入性操作的肝硬化患者，是否应该采用特有的方式（如有经验的术者、影像引导）以减少操作相关的出血？（推荐5～6、8～10、13，总结见表4）

推荐（93%）

●对于肝硬化患者，推荐在影像指导下进行肝活组织检查、中心静脉导管置入以及经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）（LoE3，强烈推荐）。

未来方向

任何旨在降低操作相关出血风险的新方法都应在前瞻性随机试验中进行评估。

14.接受侵入性操作前的肝硬化患者，监测出血并发症是否应该与非肝硬化患者不同？

推荐（97%）

●肝硬化患者接受侵入性操作时监测出血并发症应与非肝硬化患者相同（LoE3，强烈推荐）。

未来方向

肝硬化患者接受侵入性操作后标准监测的任何变化（例如缩短院内监测）都应进行前瞻性评估。

15.肝硬化伴有活动性静脉曲张出血的患者，除了血管活性和内镜治疗外，纠正凝血异常是否可以止血？

推荐（83%）

●肝硬化伴有活动性静脉曲张出血的患者，如果通过降低门静脉压力药物和内镜治疗可以止血，则不需要纠正凝血异常（LoE3，强烈推荐）。

●在控制出血失败的情况下，应根据具体情况考虑纠正凝血（LoE3，强烈推荐）。

●肝硬化伴有活动性静脉曲张出血的患者不应使用氨甲环酸（LoE2，强烈推荐）。

16.肝硬化门静脉高压相关，但与静脉曲张无关的活动性出血患者（如门静脉高压性胃病），输注FFP、FIB浓缩物/冷沉淀、PCCs或浓缩血小板是否可以纠正PT延长、FIB缺乏或血小板减少症而止血？

陈述（93%）

●目前尚无研究评价肝硬化门静脉高压相关，但与静脉曲张无关的活动性出血患者（如门静脉高压性胃病）纠正凝血的效果（LoE5）。

推荐（93%）

●肝硬化门静脉高压相关，但与静脉曲张无关的活动性出血患者（如门静脉高压性胃病），应采取降低门静脉高压的措施（LoE5，弱推荐）。

●如果降低门静脉压力的药物控制出血失败，应根据具体情况考虑纠正凝血（LoE5，弱推荐）。

未来方向

推荐开展大型观察性合作研究，收集明显门静脉高压性胃病相关出血和/或因门静脉高压性胃病相关出血导致慢性贫血的患者接受血管活性和内镜治疗出血失败的数据（包括纠正凝血异常）。

17.非门静脉高压引起的肝硬化活动性出血患者，输注FFP、FIB浓缩物/冷沉淀、PCCs或浓缩血小板是否可以纠正PT延长、FIB缺乏或血小板减少症?

推荐（97%）

●非门静脉高压引起的肝硬化活动性出血患者，应首先采取局部措施和/或介入治疗（LoE4，强烈推荐）。

●采取局部措施止血失败的患者，解决出血的原因（肾功能衰竭、感染或败血症以及贫血）可以减少出血，而纠正凝血异常需根据具体情况考虑（LoE5，弱推荐）。

未来方向

最好是安慰剂随机对照研究来探索对局部治疗无效的非门静脉高压相关出血患者止血的最佳策略。根据临床情况，低容量制品（FIB浓缩物和PCCs）或浓缩血小板是此类研究的首选药物。

18.非门静脉高压引起的肝硬化活动性出血患者，是否需要使用抗纤溶药物如氨甲环酸来止血？

推荐（90%）

●非门静脉高压引起的肝硬化活动性出血患者，不鼓励常规使用抗纤溶药物（LoE5，弱推荐）。

未来方向

最好是安慰剂随机对照试验，来评估抗纤溶药物治疗对局部措施无效的非门静脉高压活动性出血的安全性和有效性。

19.对于肝硬化活动性出血患者，黏弹性试验比常规凝血检查指导止血治疗更好吗？

陈述（90%）

●初步证据表明，黏弹性试验与肝硬化患者血液制品使用减少和上消化道活动性出血有关，在控制出血和病死率方面无差异（LoE3）。

推荐（90%）

●考虑到减少输血的益处，可以在必要时使用黏弹性试验（LoE1，强烈推荐）。

未来方向

在随机对照试验中，应前瞻性评估黏弹性试验在指导肝硬化伴活动性出血患者止血治疗中的作用。

20.肝硬化患者是否有发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）/深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）/肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的风险？

陈述（93%）

●基于临床观察和实验室结果可以得出结论，肝硬化患者发生DVT/PE的风险至少与普通人群一样高（LoE2）。

未来方向

大型观察性研究的数据将为肝硬化患者VTE的预防、治疗提供基础。

21.临床预测评分可以鉴别哪些肝硬化患者是VTE（DVT/PE）的高危人群吗？

推荐（93%）

●临床预测评分，如Padua预测评分（>3或≥4）或IMPROVE评分（≥4）可用于预测哪些肝硬化患者是下肢深静脉血栓和/或PE的高危人群（LoE3，强烈推荐）。

未来方向

推荐开展大型观察性合作研究，收集临床预测评分在现实生活中评估肝硬化患者VTE风险能力的数据。

22.是否可以用黏弹性试验或其他实验室指标检查来鉴别哪些肝硬化患者是VTE（DVT/PE）的高危人群？

推荐（93%）

●不推荐使用黏弹性试验或其他实验室指标检查来鉴别哪些肝硬化患者是VTE（DVT/PE）的高危人群（LoE5，强烈推荐）。

未来方向

应开展前瞻性研究探索单独实验室指标检查或结合临床评分预测住院期间VTE风险的价值。

23.低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或直接口服抗凝药（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）的血栓预防治疗是否可以降低肝硬化患者高风险下肢深静脉血栓（DVT/PE）的发生率 ？

推荐（89%）

●对于存在DVT/PE风险的肝硬化患者，推荐使用LMWH预防血栓，因为它具有合理的安全性，但基于现有数据，其有效性尚不清楚（LoE3，弱推荐）。

●对于存在DVT/PE风险的Child-Pugh A级和B级肝硬化患者，推荐使用DOACs预防血栓，因为DOACs在这些患者中具有良好的安全性，但疗效数据仍然有限。在Child-Pugh C级肝硬化患者中，DOACs则不推荐。（安全性：LoE2；有效性：LoE4，弱推荐）。

未来方向

推荐开展大型观察性合作研究或理想型随机对照试验，以确定LMWH或DOACs在VTE高风险的肝硬化住院患者中的安全性和有效性。

24.维生素K受体拮抗剂或LMWH是否可以用于肝硬化患者的DVT/PE治疗？（推荐23～25，总结见表5）

推荐（87%）

●对于DVT/PE的治疗，维生素K拮抗剂在肝硬化患者中应谨慎使用，因为这些患者的INR基线可能发生改变，INR目标值尚不清楚。对于Child-Pugh A级患者，LMWH和维生素K拮抗剂是合理的选择。在获得更多数据之前，建议LMWH用于Child-Pugh B级和C级肝硬化患者的DVT/PE治疗，而依诺肝素则是治疗肾衰竭患者的选择（LoE4，弱推荐）。

未来方向

需要开展大型观察性合作研究来评估维生素K拮抗剂和LMWH治疗肝硬化患者DVT/PE的安全性和有效性。能够监测其止血效果的工具应该改进。

25.DOACs是否可用于肝硬化患者的DVT/PE治疗？（肝或肾衰竭的DOACs适宜剂量见表6，肝病常用药物与DOACs的相互作用见表7）

推荐（90%）

●对于肝硬化患者的DVT/PE治疗，目前数据表明，DOACs在Child-Pugh A级肝硬化患者中的安全性没有太大的担忧；由于存在蓄积的可能，在Child-Pugh B级患者以及肌酐清除率＜30ml/min的患者应谨慎使用DOACs；在Child-Pugh C级患者中不推荐使用DOACs（LoE4，强烈推荐）。

未来方向

需要开展大型观察性合作研究来评估DOACs治疗Child-Pugh B级或C级肝硬化患者的安全性和有效性。

参考文献 European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on prevention and management ofbleeding and thrombosis in patients with cirrhosis[J].J Hepatol, 2022, 76(5):1151-1184. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.003.