透明细胞乳头状肾细胞癌

JANUARY 23 2019

Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma 

Jianping Zhao, MD, PhD;

Eduardo Eyzaguirre, MD

Arch Pathol Lab Med (2019) 143 (9): 1154–1158.

https://doi.org/10.5858/arpa.2018-0121-RS

透明细胞乳头状肾细胞癌 

透明细胞乳头状肾细胞癌 (ccpRCC) 是最近公认的实体，是肾细胞癌 (RCC) 的第四大常见变体。它具有独特的形态学和免疫组化特征，并表现出惰性的临床行为。在显微镜下，它可以模仿其他具有透明细胞特征的肾细胞癌，例如透明细胞肾细胞癌、易位肾细胞癌和具有透明细胞变化的乳头状肾细胞癌。在鉴别诊断具有透明细胞和/或乳头状结构特征的 RCC 时，需要高度怀疑 ccpRCC。在模棱两可的情况下，免疫组化通常足以证实 ccpRCC 的诊断。在这篇综述中，我们讨论了 ccpRCC 的临床、大体和组织病理学特征、免疫组织化学和基因分析以及预后。

透明细胞乳头状肾细胞癌 (ccpRCC) 因其独特的形态学、免疫组化和遗传特征以及惰性临床行为而被 2016 年世界卫生组织 (WHO) 肾肿瘤分类引入为新的肿瘤实体。1 – 4 它最初是在 2006 年与终末期肾病一起描述的。5 然而，在没有肾脏疾病的患者中也有零星的 ccpRCC 病例。6 该肿瘤占所有已切除肾肿瘤的 1% 至 4%，是肾细胞癌 (RCC) 的第四大常见变异型。7 显微镜下，该肿瘤具有透明细胞和乳头状特征，细胞核通常为低级别，远离细胞基底面呈线性排列特征。2 由于其形态重叠，ccpRCC很容易与其他亚型RCC误诊，如低级别透明细胞RCC（ccRCC）、伴有透明细胞改变的乳头状RCC（PRCC）和易位性RCC。8 值得注意的是，这是一种具有良好临床结果的惰性肿瘤，没有显示出任何复发、转移或淋巴结受累。9 因此，正确区分 ccpRCC 与其他预后较差的 RCC 亚型至关重要。在模棱两可的情况下，一些免疫组织化学染色将有助于做出正确的诊断，包括细胞角蛋白 7 (CK7)、α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 (AMACR)、碳酸酐酶 IX (CA IX)、CD10 和转录因子 E3。 TFE3)。

临床表现

临床上，ccpRCC 患者无症状，通常在功能正常的肾脏或终末期肾病患者的随访期间偶然发现肿瘤。就诊年龄从 18 岁到 88 岁不等，没有性别偏好。1 放射成像将显示肿瘤为实性或囊性异质性病变，边缘光滑，在肾皮质内或肾皮质外生长（图 1）。11 值得注意的是，ccpRCC 具有惰性临床行为，迄今为止尚未报告复发或转移。

图1

计算机断层扫描 (CT) 扫描显示透明细胞乳头状肾细胞癌为实性异质性病变，边缘光滑，超出肾皮质。

图2 透明细胞乳头状肾细胞癌的大体图像，如图1所示。肿瘤被清晰的薄纤维包膜包裹，切面呈粉褐色，有囊性变化。

图 3 透明细胞乳头状肾细胞癌显示管状、乳头状、囊性结构，伴纤维包膜（苏木精-伊红，原始放大倍数 ×20）。

图 4 肿瘤细胞胞浆清晰，细胞核远离基底膜呈线性定位（苏木精-伊红，原始放大倍数×100）。

图 5 细胞角蛋白 7 免疫组化染色呈强弥漫性阳性（原始放大倍数 ×100）。

图 6 碳酸酐酶 IX 免疫组化染色显示特征性的杯状膜状图案，管腔边界未染色（原始放大倍数 ×100）。

总病理学

大体上，这些肿瘤很小，平均大小为 2.6 厘米。它们通常被包裹，带有明确的、薄的纤维囊（图 2）。切面多变，常呈粉红色，伴有囊性变化，无坏死区。透明细胞乳头状肾细胞癌通常表现为小的孤立性肿瘤，但患者很少有多灶性和/或双侧肿瘤，也可能与其他肾肿瘤共存。12 , 13 绝大多数肿瘤在就诊时为 I 期。

组织病理学

显微镜下，ccpRCC 通常被纤维囊包围。整体结构模式可以是管状、乳头状、实性、囊状、腺泡状或这些的组合，但最常见的结构是具有特征性分支小管的管状乳头状模式（图 3）。在一些肿瘤中，小的腺泡或细胞质稀少的紧密排列的细胞给人以实体瘤的印象。肿瘤细胞呈立方形至柱状，胞质清晰。细胞核通常很小，呈圆形至椭圆形，核膜规则，小核仁不显眼，符合 WHO/国际泌尿病理学会 (ISUP) 1 或 2 级。特征性地，细胞核通常以线性方式定位朝向腔面远离基底膜，即反极性（图4）。肿瘤具有数量不等的纤维化、胶原或平滑肌基质和散在的小血管。钙化、含铁血黄素沉积和淋巴浆细胞炎性浸润或非坏死性肉芽肿也见于 ccpRCC 间质。一些肿瘤可能具有主要的平滑肌成分，以前被命名为肾血管肌腺瘤（RAT）。14 , 15 透明细胞乳头状 RCC 和 RAT 最近已被 2016 年 WHO 指南归为相同的 ccpRCC 谱系。1 迄今为止，没有记录到侵略性行为，例如肾外侵犯、淋巴血管侵犯、高 WHO/ISUP 分级、坏死或肉瘤样/横纹肌样改变。

免疫组化和遗传概况

当其形态特征模棱两可时，免疫组织化学染色对于准确诊断 ccpRCC 至关重要。图4 肿瘤显示出对 CK7 的弥漫性和均匀的免疫反应性（图 5），以及对 CA IX 的特征性 [杯状] 膜状图案（管腔边界无染色；图 6）。1 – 3 , 7 最近，GATA-3 已成为 ccpRCC 的特异性标志物，大约三分之一的病例呈阳性。16 此外，ccpRCC 强烈标记高分子量细胞角蛋白 (34βE12)、配对框基因 2 (PAX2)、PAX8、波形蛋白、E-钙粘蛋白、β-连环蛋白、c-MET、CK19、p27、p53、HIF1 和过剩-1。17 另一方面，肿瘤通常对 CD10、RCC 抗原、AMACR、TFE3 和易位因子 EB (TFEB) 呈阴性。因此， ccpRCC具有独特的免疫组织化学表型（CK7 +、CA IX + [杯状]、AMACR -、34βE12 +、CD10 -、TFE3 -）， 这使得该肿瘤与其他类型的肾癌具有重叠的组织学特征特征。

在遗传上，ccpRCC 具有不同于 ccRCC 和 PRCC 的分子谱。ccpRCC 通常缺乏染色体 3p 缺失和VHL基因突变，这是 ccRCC 的典型表现。17 , 18 与 PRCC 相比，ccpRCC 没有染色体 7、17 和 Y 的拷贝数异常。17、18 一些体细胞突变，如MET、PTEN、ERBB4和STK11，已通过使用 next- 在 ccpRCC 中鉴定出代测序。19 , 20 非编码 RNA 分析揭示了miR-200家族在 ccpRCC 中的过表达。20 ,21 最近的一项研究表明，ccpRCC 具有与 ccRCC 或 PRCC 不同的 microRNA 表达谱，支持 ccpRCC 是不同于 ccRCC 或 PRCC 的独特实体。21 这些发现的临床意义尚不清楚，需要进一步的研究来帮助了解这些变化在 ccpRCC 发病机制和临床行为中的作用。

鉴别诊断

由于 ccpRCC 是一种临床惰性肿瘤，因此正确的诊断对于患者的治疗计划和对患者生活的影响至关重要。鉴别诊断应考虑三种主要的相关 RCC，包括 ccRCC、PRCC 和 Xp11 易位 RCC。它们都可以与 ccpRCC 具有重叠的形态特征，例如突出的透明细胞细胞质，以及腺泡、实性、乳头状结构（图 7）。

图 7

具有透明细胞和乳头状特征的肾细胞癌 (RCC) 的诊断算法，包括透明细胞 RCC、乳头状 RCC、透明细胞乳头状 RCC 和 Xp11 易位 RCC。缩写：AMACR，α-甲基酰基辅酶A消旋酶；CA IX，碳酸酐酶 IX；CK7，细胞角蛋白 7；TFE3，转录因子 E3 (TFE3)。

透明细胞 RCC 是 RCC 最常见的变体（70%）。1 , 10 大体上，切面通常呈黄色，常伴有囊肿、出血和坏死。肿瘤细胞一般胞质清晰，可有囊性实性区，如ccpRCC，但乳头状区不常见。肿瘤通常具有丰富的小而薄壁的血管。细胞核通常表现出随机排列，并可能具有高级特征，例如突出的核仁或奇异的细胞核。ccRCC 的免疫组化染色通常显示 CD10、CA IX（盒状膜模式）、AE1/AE3、CAM5.2、EMA、PAX8、PAX2 和波形蛋白的弥漫性表达，并且缺乏 CK7、AMACR 和 34βE12 表达。1 大多数 ccRCC 都有VHL基因突变或染色体 3p 缺失，是 von Hippel-Lindau (VHL) 综合征的典型表现。它也可能与其他家族性肾癌综合征有关，如 Cowden 综合征、Birt-Hogg-Dubé 综合征和结节性硬化症。1 , 22 不常见的是，ccpRCC 可以表现为多灶性双侧疾病，提高了 VHL 综合征相关 RCC 的鉴别诊断。此外，已经在 VHL 综合征患者中描述了 ccpRCC 样肿瘤；然而，在这些肿瘤中保留了 ccRCC 的特征性免疫表型和分子特征，允许与 ccpRCC 分化。4 

乳头状 RCC 是 RCC 的第二常见变体（18%）。1 , 10 它通常表现为边界清楚的肿瘤，具有纤维性假包膜，以及具有出血、坏死和囊性变性区域的可变切面。大多数PRCC具有乳头状结构，具有纤细的纤维血管核心，其中通常含有泡沫状巨噬细胞、含铁血黄素和砂粒体。一些肿瘤可能有广泛的透明细胞胞浆，提高与ccRCC和ccpRCC的鉴别诊断。免疫组织化学染色通常显示 CK7、CD10、AE1/AE3、CAM5.2、EMA、波形蛋白、RCC 抗原、AMACR 和 34βE12 阳性，而 CA IX 阴性。1 从基因上讲，PRCC 通常与 7 号或 17 号染色体增加和 Y 号染色体缺失有关。

Xp11 易位 RCC 是以染色体易位为特征的肾肿瘤，其断点涉及TFE3基因，该基因定位于 Xp11.2 基因座。这种肿瘤主要见于年轻患者（40% 的儿科 RCC），但可能作为侵袭性肿瘤发生在成人（1.6%–4% 的成人 RCC）。1、23、24 _ _ _ _ 这种肿瘤最常见的结构模式是乳头状或巢状，具有上皮样透明细胞和丰富的砂粒状钙化。细胞核通常为高级别的，细胞质可为颗粒状或嗜酸性。间质透明结节也可见。它还可以呈现出模仿其他类型 RCC 的异常形态，包括多房囊性 RCC 样特征和管状生长，让人联想到集合管癌。该肿瘤显示出对 TFE3 的核染色，这是高度特异性和敏感的。所用抗体针对 TFE3 的 C 末端部分，可检测嵌合（突变）TFE3 蛋白。此外，肿瘤通常显示组织蛋白酶-K、PAX8、CD10、E-钙粘蛋白、AMACR和RCC抗原染色阳性，但AE1/AE3、CAM5.2、CK7和EMA表达弱或无表达。最后，最近有 2 个 RCC 实体被描述为显示 ccpRCC 的一些重叠的形态学和免疫组织化学特征，包括结节性硬化症相关的乳头状 RCC 25 和转录延伸因子 B 亚基 1 ( TCEB1 ) 突变的 RCC。26 , 27 结节性硬化症相关的 PRCC 通常表现为肿瘤结节，周围有厚的纤维基质，乳头状结构内有突出的大透明细胞，细胞核朝向基底膜。这些肿瘤对 CK7、CD10、CA IX（盒状）、AMACR 和波形蛋白呈强烈且弥漫性阳性，但对 SDHB、TFE3 和 RCC 抗原呈阴性。25 只有少数TCEB1已经报道了突变的 RCC 病例，其显示肿瘤界限清楚，由具有大量细胞质的透明细胞组成，具有不同的结构模式（包括管状-乳头状），其间有突出的粗纤维肌肉带，使肿瘤呈多结节结构。这些肿瘤可显示局灶性 ccpRCC 样核特征。TCEB1突变的 RCC 通常表达 CK7 和 CA IX（盒状），可变 CD10 表达，并且对 34E1β2 呈阴性。

预后和治疗

透明细胞乳头状RCC是一种临床表现惰性、预后良好的肿瘤。就诊时，该肿瘤处于低期，WHO/ISUP 分级低。根据文献中对 362 名 ccpRCC 患者的随访研究（平均 38 个月），迄今为止尚未报道肿瘤复发、转移或疾病相关死亡。17 部分或全肾切除术是孤立性 ccpRCC 的主要治疗方法。如果可以通过核心活检在术前做出诊断，则可以使用更保守的方法来治疗这种惰性肿瘤，包括最小的外科手术，如消融、部分肾切除术或严格随访的主动监测。