粪菌移植（FMT）改善老年痴呆症症状

阿尔兹海默症是一种常见的神经系统退行性病变，在全球范围内的发病率逐年增高。

随着“微生物-脑-肠”轴理论的提出，越来越多的研究指出，阿尔兹海默症的发生发展与肠道菌群构成及其代谢产物密切相关。然而，以患者本身作为实验对象，进而深入探讨疾病的发生机制及治疗方式，进展较为缓慢，在伦理学和方法学上受到限制，且存在一定局限性。

因此，借助动物模型进行研究，可有意识地改变在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察实验结果，更有效地研究阿尔兹海默症的治疗策略，减轻阿尔兹海默症患者家庭的精神和经济负担。

接下来分享的四篇文献，应用阿尔兹海默症模型小鼠，进一步证实了肠道菌群及其代谢产物或可参与了疾病的发生发展；未来，肠道菌群移植可能成为阿尔兹海默症的治疗方式之一。

01、丁酸梭菌可减轻小胶质细胞介导的神经炎症，延缓阿尔兹海默症疾病进展

2020年，Sun Jing等在《Molecular nutrition & food research》杂志发表了一项研究，揭示了丁酸梭菌在阿尔兹海默症中的抗神经炎症作用机制。

研究结果为：

（1）应用丁酸梭菌治疗阿尔兹海默症模型小鼠，可抑制小鼠脑中的β-淀粉样蛋白沉积、小胶质细胞激活及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1的产生，预防小鼠认知功能障碍；

（2）既往研究表明，幽门螺杆菌感染可增加阿尔兹海默症的患病率。应用丁酸梭菌治疗阿尔兹海默症模型小鼠，小鼠的幽门螺杆菌丰度显著降低，S24-7科细菌丰度增加，丁酸盐水平显著升高（S24-7科细菌属于拟杆菌门，具有抗炎作用，由于其分类尚不明确，有研究建议将其命名为Muribaculaceae ）。

（3）丁酸盐处理的小鼠，其白细胞分化抗原11b和环氧化酶-2水平降低，表明丁酸盐抑制了小胶质细胞的激活；除此之外，丁酸盐可通过抑制NF-κB信号传导，对抗阿尔兹海默症的神经炎症。

研究结论为丁酸梭菌通过“微生物-脑-肠轴”的途径，调节代谢产物丁酸盐的含量，来减轻小胶质细胞介导的神经炎症，从而延缓阿尔兹海默症的进展。

02、肠道菌群参与阿尔兹海默症的发展

2017年，Harach T等在《Scientific reports》杂志发表了一项研究，评估了阿尔兹海默症模型小鼠肠道菌群对β-淀粉样蛋白形成的影响。

研究结果为：

（1）研究者对阿尔兹海默症模型小鼠进行了肠道菌群检测，结果显示，与野生型小鼠相比，其肠道菌群发生显著改变，提示脑内淀粉样变与肠道菌群之间存在联系；

（2）无菌小鼠与阿尔兹海默症模型小鼠相比，无菌小鼠脑内β-淀粉样蛋白沉积减少，结果表明，肠道菌群可能参与了大脑淀粉样变的进展；

（3）将阿尔兹海默症模型小鼠及野生型小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，结果显示，接受阿尔兹海默病模型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，其脑内β-淀粉样蛋白形成更多，进一步证实肠道菌群对大脑淀粉样变的发展具有显著影响。

研究结论表明，肠道菌群参与了淀粉样变的发展，并进一步提示肠道菌群可能参与神经退行性疾病的发展。

03、长期应用抗生素影响阿尔兹海默症疾病进展

2016年，Minter Myles R等在《Scientific reports》杂志发表了一项研究，旨在验证在阿尔兹海默症模型小鼠中，肠道菌群的多样性可通过影响淀粉样斑块沉积的方式来减轻神经炎症的假设是否成立。

研究结果为：

（1）阿尔兹海默症模型小鼠长期应用广谱抗生素治疗，肠道菌群多样性发生显著改变，且循环细胞因子/趋化因子水平发生改变；

（2）抗生素处理的小鼠，脑内淀粉样斑块沉积减少，但可溶性β-淀粉样蛋白水平升高；

（3）抗生素处理的小鼠，斑块局部胶质反应减弱，小胶质细胞形态发生显著改变；

研究结论显示，肠道菌群的多样性可通过调节宿主的固有免疫机制，从而影响β-淀粉样变，进而影响疾病的发生发展。

04、肠道菌群移植或可成为治疗策略之一

2019年，Sun Jing等在《Translational psychiatry》杂志发表了一篇文章，评价了肠道菌群移植治疗阿尔兹海默症的疗效。

研究结果为：

（1）肠道菌群移植可改善阿尔兹海默病模型小鼠的认知功能缺陷，减少β-淀粉样蛋白在脑内的沉积，抑制tau蛋白过度磷酸化，从而缓解神经炎症；

（2）突触功能异常与患者的认知能力下降相关，肠道菌群移植后，模型小鼠的突触后致密蛋白95和神经突触素1表达增加，表明肠道菌群移植可减轻小鼠的突触功能障碍；

（3）肠道菌群移植治疗可降低小鼠的白细胞分化抗原11b和环氧化酶-2水平，表明该治疗可抑制神经炎症；且该治疗逆转了肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸的变化，主要表现为，治疗后小鼠体内变形菌门数量减少，拟杆菌门数量增加，具有神经保护作用的短链脂肪酸丁酸盐水平显著增加。

研究结论证实，肠道菌群移植可能成为阿尔兹海默症的一种潜在治疗策略。

小结

综上所述，肠道菌群及其代谢产物在阿尔兹海默症的发生发展过程中起到关键性作用。实验动物是临床前研究的重要实验材料和对象；而动物实验是临床前研究的核心，是保证药物研发成功和降低临床研究风险的重要措施，期待未来可以挖掘出更多肠道菌群与疾病的相关研究，为疾病的临床诊治带来更多新突破，造福患者！

参考文献：

1:Sun Jing et al. Effect of Clostridium butyricum against Microglia-Mediated Neuroinflammation in Alzheimer's Disease via Regulating Gut Microbiota and Metabolites Butyrate.[J]. Molecular nutrition & food research, 2020, 64(2) : e1900636.

2:Harach T et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota.[J]. Scientific reports, 2017, 7(1) : 41802.

3:Minter Myles R et al. Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer's disease.[J]. Scientific reports, 2016, 6(1) : 30028.

4:Sun Jing et al. Fecal microbiota transplantation alleviated Alzheimer's disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice.[J]. Translational psychiatry, 2019, 9(1) : 189.

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