单细胞研究为囊性纤维化的病因提供新线索

30 多年前，我与密歇根-多伦多团队共同领导了一个团队，他们发现囊性纤维化(CF) 是由囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因中的遗传性拼写错误引起的[1]。CFTR 蛋白在上皮细胞表面的正常功能是作为氯离子进出细胞的门控通道。但是对于那些两个CFTR 的基因都拼写错误的人来说，这个功能就会丢失。从而导致水和盐失去平衡，导致产生浓稠的粘液，使患有 CF 的人容易发生危及生命的肺部感染。

CFTR基因的发现导致了一种精确的三联药物疗法的开发，该疗法可以激活功能失调的 CFTR 蛋白，并为大多数患有 CF 的儿童和成人提供主要益处。但是大约 10% 的 CF 患者的突变导致几乎不产生 CFTR 蛋白，这意味着目前的三联疗法无法纠正或激活任何东西。

这就是为什么需要更多的基础研究来梳理导致 CF 的其他因素，如果可以治疗，可以帮助更多人控制病情并延长寿命，减少慢性病。最近 NIH 支持的一项研究发表在《自然医学》 [2]杂志上，提供了一个有趣的基本线索，在上图中可以看到。

健康的肺组织（左）显示出清晰有序的纤毛细胞层（绿色），它们像毛发一样延伸，清除粘液和碎片。紧挨着它的是一层基底细胞（用红色标出），其中包括对修复和再生上呼吸道组织至关重要的干细胞。（指示细胞位置的DNA被染成蓝色）。

在受 CF 影响的气道（右）中，存在相同的细胞类型。然而，与健康的肺组织相比，它们似乎处于混乱状态。仔细观察后，如果您仔细观察，还有其他一些不寻常的东西：大量的第三种过渡细胞亚型（以红色和绿色勾勒出细胞核）结合了基底干细胞和纤毛细胞的特性，这暗示着细胞转型。下图更清楚地显示了这些单元格（黄色箭头）。

具有过渡特征的细胞数量增加表明，肺部试图产生更多能够清除 CF 患者气道中发生的粘液积聚的细胞，但未成功。这些数据为继续研究提供了重要的基础和参考。

这些发现来自加州大学洛杉矶分校的 Kathrin Plath 和 Brigitte Gomperts 领导的团队；John Mahoney，囊性纤维化基金会，马萨诸塞州列克星敦；和 Barry Stripp，Cedars-Sinai，洛杉矶。他们与他们的实验室成员一起，是通过囊性纤维化基金会的上皮干细胞联盟组建的一个更大的研究团队的一部分，该联盟旨在了解这种疾病如何改变肺的细胞构成，并利用这些新知识来推进治疗。

在这项研究中，研究人员分析了 19 名 CF 患者和另外 19 名没有肺部疾病证据的患者的肺部。那些患有 CF 的人在接受肺移植手术的过程中捐赠了他们的肺用于研究。那些肺部健康的人是死于其他原因的器官捐献者。

研究人员一一分析了来自气道的数千个细胞，并根据它们独特的 RNA 模式将它们分类为亚型。这些模式表明每个细胞中哪些基因被激活或关闭，以及它们被激活的程度。使用基于计算机的复杂方法筛选和比较数据，该团队创建了健康气道和受 CF 影响的细胞类型和亚型的综合目录。

新目录还显示，CF 患者的气道基底细胞的类型和比例发生了变化。这些差异包括相对过多的细胞似乎从基础干细胞过渡到特化纤毛细胞，而纤毛细胞对于清除肺部粘液是非常重要的。

在实现战胜CF的梦想方面，我们还没有走到终点。对于没有从三联药物治疗中获益的10%的CF患者来说，继续寻找其他治疗策略的工作应该是令人鼓舞的消息。继续大胆地梦想自由呼吸。通过不断的研究，我们可以让CF的故事成为历史!

参考文献：

[1] Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N, et al. Science.1989 Sep 8;245(4922):1059-65.

[2] Transcriptional analysis of cystic fibrosis airways at single-cell resolution reveals altered epithelial cell states and composition. Carraro G, Langerman J, Sabri S, Lorenzana Z, Purkayastha A, Zhang G, Konda B, Aros CJ, Calvert BA, Szymaniak A, Wilson E, Mulligan M, Bhatt P, Lu J, Vijayaraj P, Yao C, Shia DW, Lund AJ, Israely E, Rickabaugh TM, Ernst J, Mense M, Randell SH, Vladar EK, Ryan AL, Plath K, Mahoney JE, Stripp BR, Gomperts BN. Nat Med. 2021 May;27(5):806-814.

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