泌尿生殖系统恶性肿瘤中的 DNA 损伤修复基因改变​

泌尿生殖系统恶性肿瘤中的 DNA 损伤修复基因改变

DNA damage repair genes alterations in genito-urinary malignancies

https://doi.org/10.1159/000526415

背景 DNA 损伤修复 (DDR) [单链 (SSB) 或双链断裂 (DSB)] 的高保真修复对于维持基因组完整性和细胞存活是必要的。DDR 改变常见于泌尿生殖系统恶性肿瘤，涉及通过同源重组修复 (HRR) 系统（BRCA1/2 途径）进行的 DSB 修复或通过聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 途径进行的 SSB 修复。PARP 抑制剂 (PARPi) 通过合成杀伤力利用 DNA 修复途径中的缺陷，DSB 仅在 HR 熟练细胞中得到修复，而不在 HR 缺陷 (HRD) 细胞中修复。总结 越来越多的证据支持识别泌尿生殖系统恶性肿瘤患者生发和体细胞 DDR 改变的必要性。PARPi 已经在高级环境中对携带 HRR 突变的患者显示出显着的生存益处，为精准医疗铺平了道路。关键信息 在晚期前列腺癌 (PCa) 中，高达 27% 的转移性去势抗性 PCa (mCRPC) 中观察到 HRR 通路的体细胞突变，尽管发生在 PCa 发展的早期，主要涉及 BRCA2、ATM、CHEK2 和BRCA1。总体而言，大约 30-50% 的 HRR 改变病例存在生发改变，与非携带者相比，生发 BRCA2 改变携带者的 PCa 相对风险高 4.65 倍。建议在转移性患者中确定 DDR 基因状态，尤其是在 mCRPC 环境中，因为它可能是对一线治疗反应的推定生物标志物[雄激素受体信号传导抑制剂 (ARSI) 与紫杉烷类化疗]，并允许评估使用 PARPi 的资格。因此，奥拉帕尼（与雄激素剥夺疗法相结合）最近改善了 mCRPC HRD 患者在新的激素疗法 (NHT) 后的总体存活率，并导致其批准用于 15 个预先指定的 HRR 基因中的 14 个发生改变的患者。此外，由于临床前数据表明 PARPi 和 ARSI 之间存在协同作用，因此也有人提议将奥拉帕尼或尼拉帕尼与 NHT 联合使用，与阿比特龙一起使用时，放射学无进展生存期得到改善。在尿路上皮癌中，23-54% 的患者发现 DDR 基因改变，主要是肌肉浸润性膀胱癌，DDR 基因突变与更高的肿瘤突变负担和对顺铂为基础的化学疗法和免疫疗法的敏感性之间存在很强的关联。最近的 2 期试验支持使用 HRR 状态来选择晚期尿路上皮癌 PARPi 治疗的患者。最后，在肾细胞癌 (RCC) 中，7.3% 的病例中发现了 DDR 基因的致病性种系变异，并且有害的体细胞改变也被描述为晚期 RCC 患者的复发性基因组事件。

打赏