柳叶刀发文：Niraparib 联合 ipilimumab 挑战万癌之王胰腺癌 6 个月 PFS 率59.6%

胰腺癌早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难，治疗效果差使得胰腺癌被称为“万癌之王”。近日，柳叶刀发表了 一项PARP抑制剂Niraparib 联合CTLA4抑制剂 ipilimumab 治疗胰腺癌的研究，得到了很好的疗效。

研究设计 

这项开放标签、研究者发起的1b/2 期试验 (NCT03404960) 评估了PARP 抑制剂 Niraparib联合 PD-1 抑制剂 nivolumab 或 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab 治疗晚期铂敏感胰腺癌的安全性和抗肿瘤活性。

纳入 18 岁以上，并且组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性胰腺癌。允许具有已知 DNA 损伤修复(DDR)变异的患者入组，但这不是必需的。患者还需要接受至少 16 周的基于铂的姑息性化疗，并且没有显示出铂耐药。如果患者在以铂为基础的化疗期间疾病稳定，但在非以铂为基础的方案（如 FOLFIRI 或氟尿嘧啶等）中出现积极进展，则仍允许患者入组。此外，患者需要有足够的器官功能，ECOG 体能状态为 0 或 1，预期寿命至少为 12 周。排除接受过 PARP 抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗的患者。

从 2018 年 2 月 7 日到 2021 年 10 月 5 日，91 名患者被随机分配接受Niraparib加纳武利尤单抗（51%；n = 46）或尼拉帕利加伊匹单抗（49%；n = 45）。患者接受每天 200 mg 的口服Niraparib和每 2 周 240 mg 静脉注射纳武利尤单抗（后改为每 4 周静脉注射 480 mg）或每 4 周静脉注射伊匹单抗 3 mg/kg，共 4 剂。纳武利尤单抗或ipilimumab不允许减少剂量。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在这些患者中，84 名可评估 PFS（Niraparib加纳武利尤单抗 = 44；尼拉帕利加ipilimumab = 40）。所有符合条件的患者的中位随访时间为 23.0 个月（四分位距 [IQR]，15.0-31.5），数据截止 2022 年 1 月 25 日， 28 名存活患者的中位随访时间为 16.5 个月（IQR，10.1-23.0）。

研究结果 

niraparib 加 ipilimumab 组6 个月 PFS 率为为59.6% (95% CI, 44.3%-74.9%; P = .045)，Niraparib加 nivolumab (Opdivo) 组为 20.6% (95% CI, 8.3%-32.9%; P = .0002) 。

根据突变状态， 96% (n = 81) 的患者有可用的胚系检测结果，51% (n = 43) 接受了下一代测序。大多数二代测序的患者也有致病性KRAS突变。

在 nivolumab 组中，16% (n = 7) 有 BRCA1 (n = 1)、BRCA2 (n = 5) 或 PALB2 (n = 1) 胚系或体细胞突变。在ipilimumab组中，18% (n = 7) 有 BRCA1 (n = 5)、BRCA2 (n = 1) 或 PALB2 (n = 1) 的突变。纳武利尤单抗和ipilimumab组中分别有 5 名和 3 名患者分别具有 DNA 损伤修复基因突变。

此外，在 nivolumab 组的 32 名患者和 ipilimumab 组的 30 名没有已知 DNA 损伤修复变异体的患者中，分别有 56% (n = 18) 和 50% (n = 15) 有个人或家族史至少 1种BRCA1或BRCA2相关肿瘤。

niraparib 加 nivolumab 的中位周期数为 3 (IQR, 2-8)，niraparib 加 ipilimumab 的中位周期数为 8 (IQR, 3-18)。纳武利尤单抗组的中位 OS 为 13.2 个月（95% CI，8.1-16.7）。

在两组中，大多数患者在入组时患有可测量的转移性疾病，最常见的转移性疾病部位是肝脏、肺和腹膜。

在试验方案取得进展后，纳武利尤单抗组 15 名患者和伊匹单抗组 14 例患者接受了铂类治疗，其中纳武利尤单抗组和伊匹单抗组分别有 40%（n = 6）和 57%（n = 8）对铂类化疗依然敏感。

安全性 

1b 期评估将剂量限制性毒性定义为在研究治疗的前 3 周内发生的毒性。剂量限制性毒性包括：可能与治疗相关的 3 级以上非血液学 AE（恶心、呕吐和高血压）；持续 7 天以上的 4 级中性粒细胞减少症；发热性中性粒细胞减少症；血小板计数低于 10,000 个血小板/μL。

427 例治疗相关 AE (TRAE) 中共有 88% (n = 376) 为 1 级或 2 级，包括 nivolumab 组 189 例中的 92% (n = 173) 和 85% (n = 203)在ipilimumab组患者。总体而言，纳武利尤单抗组最常见的 TRAE 是血小板减少症（30%；n = 14）、关节痛（26%；n = 12）、恶心（24%；n = 11）和疲劳（24%；n = 11） ）。ipilimumab组最常见的 TRAE 是血小板减少症（44%；n = 20）、贫血（42%；n = 19）、疲劳（42%；n = 19）、恶心（40%；n = 18）、天冬氨酸氨基转移酶升高（36%；n = 16）、皮疹（33%；n = 15）和丙氨酸氨基转移酶升高（30%；n = 13）。

总共有 22% (n = 10) 的 niraparib + nivolumab 组和 50% (n = 23) 的 ipilimumab 组患者的 TRAE 至少为 3 级。在 nivolumab 组中最常见的 3 级或更高 TRAE分别为高血压（8%；n = 4）、贫血（4%；n = 2）和血小板减少症（4%；n = 2）。ipilimumab组中最常见的 3 级或更高级别 TRAE 是疲劳（14%；n = 6）、贫血（11%；n = 5）和高血压（9%；n = 4）。

纳武利尤单抗组 11% (n = 5) 和ipilimumab组 24% (n = 11) 发生严重 TRAE。在 ipilimumab 组中，13% (n = 6) 的患者经历了 3 级免疫介导的 AE，包括皮疹 (n = 3)、肺炎 (n = 2) 和结肠炎 (n = 1)。纳武利尤单抗组中唯一的免疫介导 AE 是结肠炎（n = 1）。未发生 4 级或 5 级免疫介导的 AE。

在 nivolumab 组中，11% (n = 5) 的患者因 AE 停用 nivolumab，但继续服用 niraparib。在ipilimumab组中，24%（n = 11）的患者停用ipilimumab，但继续服用Niraparib。此外，5 名患者因血小板减少症 (n = 2)、贫血 (n = 2) 和疲劳 (n = 1) 而停用Niraparib。没有患者因 AE 停用两种研究药物。

在数据截止时，有 55 名患者死亡，其中纳武利尤单抗组 31 人，ipilimumab组 24 人。在数据分析时，分别有 73% (n = 32) 和 60% (n = 24) 的可评估 PFS 的纳武利尤单抗和ipilimumab人群死亡。没有发生与治疗相关的死亡。

小结 

该研究主要研究作者 Kim宾夕法尼亚大学医院医学系医学助理教授 A. Reiss Binder 医学博士表示，这项 1b/2 期研究的结果表明，PARP 抑制剂Niraparib加ipilimumab的活性可作为晚期胰腺癌患者的维持治疗，而niraparib 加 nivolumab 疗效不如Niraparib加ipilimumab。此外，一些临床前研究表明 CTLA-4 抑制剂比 PD-1 抑制剂联合 PARP 抑制剂更有效。

参考来源：

Reiss KA, Mick R, Teitelbaum U, O'Hara M, Schneider C, Massa R, Karasic T, Tondon R, Onyiah C, Gosselin MK, Donze A, Domchek SM, Vonderheide RH. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00369-2. Epub 2022 Jul 7. PMID: 35810751; PMCID: PMC9339497.

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