尿酸代谢和尿酸结石

Uric Acid Metabolism and Uric Acid Stones

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Sakhaee, K. (2010). Uric Acid Metabolism and Uric Acid Stones. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_15

尿酸代谢和尿酸结石

尿酸肾结石占肾结石患者的 8-10%。然而，这种流行率在特定种族人群和世界某些地区更高。尿酸性肾结石的主要病理生理机制是尿液过酸。当尿液 pH 值低于 5.5 时，微溶性尿酸的浓度会增加并促进尿酸结石的形成。过度酸性尿液可能是由于肾氨生成缺陷所致。此外，新的研究表明，除了尿铵缓冲缺陷外，内源性酸产生的增加也可能是该人群尿液酸性异常的原因。低尿铵和增加内源性酸产生的潜在机制与代谢综合征有关，也可能与肾脏中的肾脏脂肪堆积有关。尽管低尿 pH 值是必要的，但仅靠它不足以使尿酸结晶沉淀。这暗示了尿酸结晶的抑制剂和/或促进剂的潜在作用。

1简介

在过去的十年中，我们对尿酸 (UA) 结石形成的病理生理机制的理解取得了重大进展。一项初步研究最初描述了 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中 UA 结石的高患病率。  1  在随后的研究中，肥胖患者的尿酸结石发病率也很高。  2   ,   3  此外，后来描述了较高的体重指数（BMI）和 T2DM 是 UA 肾结石的独立危险因素，并且在 T2DM 的存在下，随着 BMI 的升高，UA 结石的患病率进一步上升。  4  这些观察结果与多项大型流行病学研究一致，这些研究显示肥胖、体重增加、T2DM、代谢综合征 (MS) 特征的集合和 UA 肾结石之间存在联系。  

2尿酸肾结石的流行病学

UA 结石占所有肾结石的 8-10%。  12   UA 结石的全球患病率参差不齐，其中中东  13  和欧洲某些地区的患病率最高。  14  在美国中西部地区，UA 结石形成的流行率已被证明非常高。这种上升的流行率是由于老挝苗族移民人口的增加。  15  这种 UA 结石形成的异常趋势可能受到他们每餐消耗大量嘌呤的特定饮食习惯的影响，也可能是由于该人群的近亲结婚（表  15.1  ）。

表 15.1 UA 肾结石的全球分布  

3尿酸代谢

3.1尿酸稳态

UA 产生的主要来源包括从头合成、组织分解和饮食来源。然而，肝脏合成是 UA 产生的主要成分。这个过程涉及鸟嘌呤和次黄嘌呤核苷酸的循环利用。在过量状态下，这些底物转化为黄嘌呤，在黄嘌呤氧化酶的影响下，最终转化为 UA。  16  在稳定状态和正常条件下，内源性嘌呤转换没有显着变化。  17  然而，在疾病状态下——例如组织分解代谢、血清 UA 浓度和尿 UA 增加的情况——由于嘌呤转换的显着增加，排泄量增加。  18  一般来说，大约一半的每日尿酸盐负荷来自膳食来源，而剩余的一半由从头 UA 合成和组织分解组成。除了饮食中嘌呤摄入过多外，饮食对血清 UA 浓度和尿 UA 排泄的影响并不显着。  19、20   UA 排泄在肠道和肾脏中都发生，其中 75% 通过尿液排泄，   25   % 通过肠道排泄。  21  （表  15.2  ）

表 15.2 尿酸稳态    

3.2肾尿酸处理

3.2.1肾小管尿酸重吸收

尿酸盐处理的肾脏机制很复杂，包括肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后重吸收。在正常情况下，90% 的滤过的 UA 被近端肾小管重吸收。然而，不同哺乳动物物种的尿酸盐排泄分数不同。它在大鼠中占 40%，在猪中占 200%。  22   ,   23

近年来，在发现调节肾小管UA重吸收的各种转运蛋白方面取得了重大进展（图  15.1  ）。具体而言，已显示由 Slc22A12（溶质载体基因家族 22，成员 12）编码的近端肾小管细胞顶膜中的 URAT1 转运蛋白在肾小管 UA 重吸收中起主要作用。  24   ,   25  这种顶端尿酸盐-阴离子交换剂存在于包括人类、灵长类动物、大鼠和狗在内的所有重吸收物种中。然而，这种转运蛋白在猪和兔等分泌物种中是失活的。  26   ,   27  还表明，某些有机阴离子转运蛋白 (OAT)，如乳酸、烟酸和吡嗪酰胺，会影响 URAT1 介导的肾 UA 重吸收的活性。  24  通过 Slc5A8 和 Slc5A12 共转运蛋白介导单价阴离子（如乳酸、吡嗪酰胺、丁酸和烟酸）的钠依赖性顶端进入，并增强顶端尿酸盐重吸收。该过程通过 URAT1 阴离子交换剂进行。  28  此外，已确定包括丙磺舒、苯溴马隆和非甾体抗炎药在内的促尿酸排泄剂可抑制 URAT1 的活性。

图 15.1  

尿酸盐转运的分子机制。细胞内阴离子刺激后，尿酸盐通过 URAT1 被重新吸收到细胞中。尿酸盐也可以通过 OAT1、OAT3 或 UAT 被吸收到细胞中。UAT 也存在于顶膜上，可能负责跨细胞转运。MRP4 存在于顶端膜上，需要 ATP，并且可能负责顶端尿酸盐的分泌  

3.2.2肾小管尿酸分泌

UA分泌的确切机制尚未完全探索。有人提出，阳性近端肾小管管腔电位会刺激尿酸盐分泌。  29  最近，某些 OAT 也被认为在肾小管 UA 分泌中发挥作用。  25   ,   30   ,   31  这些转运蛋白在基底外侧膜中表达，这可能是增加 UA 摄取到肾近端肾小管细胞并因此增加其分泌的潜在候选者。  25   ,   30   ,   31  在肾小管尿酸盐分泌中起作用的其他候选转运蛋白包括尿酸盐转运蛋白/通道 1 (UAT1),   32  电压驱动的有机阴离子转运蛋白 1 (OATv1)、  33  和多重耐药相关蛋白 4 (MRP4)。  34  然而，这些转运蛋白在人类尿酸盐分泌中的作用尚未阐明。尽管我们在了解和理解顶端尿酸盐进入的分子机制方面取得了进展，但其确切的退出途径仍然未知。

4尿酸的理化性质

UA是高等哺乳动物嘌呤代谢的最终产物。由于缺乏肝酶、尿酸酶，这些物种的血清 UA 浓度很高。已知尿酸酶可将 UA 转化为更易溶解的化合物尿囊素。  35  尿 UA 溶解度限制在 96 mg/L。因此，尿 UA 排泄量超过 600 mg/天会超过其溶解度极限并增加 UA 沉淀的风险。  16  此外，尿液 pH 值在 UA 在尿液环境中的溶解度中也起着关键作用。UA 是一种弱有机酸，电离常数 (pKa) 为 5.5。  36   ,   37  尿液过酸（尿液 pH ≤ 5.5）是 UA 结石患者的一个不变特征，相对于难溶的未解离 UA，泌尿环境变得过饱和。  38   -   40  除了增加 UA 沉淀的趋势外，这个过程还增加了混合尿酸和草酸钙结石形成的倾向。后一过程涉及异质成核和外延晶体生长。  41   –   44   UA 在尿液中的溶解度也受尿液电解质成分的影响。已显示富含尿酸单钾的尿液比用尿酸单钠饱和的尿液具有更高的溶解度。  44   ,   45  各种尿酸盐的物理化学性质的这些差异一直是开发钾碱处理的主要因素，钾碱处理已被证明在 UA 结石形成受试者中优于碱处理。  40  除上述因素外，抑制剂和/或促进剂的潜在作用已被认为对 UA 结石形成的倾向有影响。实验证据表明，大分子可能抑制 UA 晶体与肾上皮细胞的粘附。  46  此外，据报道，与非结石形成对照相比，UA 结石形成者的尿糖胺聚糖排泄减少。  47

5尿酸结石的病因

尿酸结石形成的主要病因是尿量少、尿酸过多和尿酸过多（图  15.2  ）。多种病因机制，包括先天性、特发性和获得性原因，在 UA 结石形成中起作用。  48  特发性 UA 肾结石 (IUAN) 是 UA 结石形成的最常见原因。  49   IUAN 的发病机制不能是先天性代谢错误的结果，  48   ,   50   ,   51  疾病状态，例如慢性腹泻，  52  或环境影响，例如剧烈的体育锻炼或过度放纵高嘌呤饮食。

图 15.2  

发病机制和病因  

6尿酸结石的病理生理学

6.1低尿量

众所周知，低尿量会增加尿中结石形成成分的过饱和度。  53  这种机制在慢性腹泻状态或剧烈体育锻炼等情况下很重要，特别是当由于腹泻碱损失或剧烈体育活动通常遇到的内源性酸产生过多而导致尿量过少时尿量过大时。  19   ,   52

6.2高尿酸尿

高尿酸尿症可能因遗传和/或饮食因素而发生。一个例子是患有原发性痛风的受试者，其中饮食影响和内源性 UA 产生都可能导致高尿酸血症和随之而来的高尿酸尿症。  39   ,   54  高尿酸尿症总是发生在一些罕见的遗传性疾病中，这些疾病导致 UA 产生的酶途径发生突变。这些病症包括 X-连锁次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症、X-连锁磷酸核糖基合成酶过度活跃和常染色体隐性遗传的葡萄糖 6-磷酸酶缺乏症。  50  这些疾病的临床过程伴随着肾结石形成、痛风和肾衰竭的显着风险。在生化方面，这些受试者表现出严重的高尿酸血症和尿 UA 排泄量显着升高，分别超过 10 mg/dl 和 1,000 mg/天。这些异常通常在儿童时期表现出来，然而，它们可能会一直保持沉默直到青春期。  55

最近，一种位于编码 URAT1 的 11q13 染色体上的基因突变被描述为显示高尿酸血症、高尿酸血症、UA 肾结石形成增加和运动诱发的急性肾功能衰竭的证据。  24  此外，在撒丁岛人群中，位于染色体 10q122 上的推定基因位点与 UA 肾结石有关。一种被鉴定并命名为锌指蛋白 365 (ZNF365) 的蛋白质产物也与该人群中的 UA 肾结石有关。然而，这种蛋白质的功能尚未完全阐明。  56

恶性肿瘤和化疗遇到的不断升级的组织破坏会增加 UA 的产生，也可能导致高尿酸尿症。  18   ,   57  此外，已知某些排尿酸药物，如大剂量水杨酸盐、丙磺舒、放射性造影剂和氯沙坦会增加尿酸排泄，从而增加尿酸结石形成的风险。  48   ,   58  这种并发症特别发生在药物初始使用后和/或与高尿酸血症相结合。  16  因此，当务之急是不建议在 UA 过度生产的受试者中使用这些药物。  38

6.3酸性尿液 pH 值

异常酸性尿液（尿液 pH ≤ 5.5）是 IUAN 患者的一个不变特征。  39  （图  15.3  ）酸性尿液 pH 值是 UA 结石形成的关键因素，最初在 4 年前被描述并归因于有缺陷的尿铵（NH+4) 排泄。  60  这种有缺陷的氨生成最初被认为是谷氨酰胺转化为 α(α)-酮戊二酸的酶促紊乱的结果，从而降低了尿 NH+4排泄。  61   –   64  然而，这一概念的有效性并未占上风。在过去十年中，我们对 IUAN 过度酸性尿液病理生理学的理解取得了重大进展。在肾结石形成者和正常受试者中进行的多项横断面临床研究表明，尿液 pH 值、体重和 MS 特征之间存在反比关系。  65   ,   66  此外，仔细的代谢研究还表明，过度酸性的尿液可能是由于 NH 降低的组合。+4排泄和增加内源性酸的产生。这些病症与肥胖和 T2DM 相关，并导致肾脏的脂肪浸润。  67

图 15.3  

UA 结石形成者中的过度酸性尿液（经 Pak 等人   59   许可转载）  

6.4铵排泄受损

NH+4排泄在调节酸碱平衡中起关键作用。由于其 9.3 的高 pKa (NH 3 /NH+4系统），在正常情况下NH+4能够有效缓冲大部分分泌的质子。  68  残留的质子随后被可滴定酸 (TA) 缓冲，这是由于其 6.8 的有利 pKa 和相对较高的浓度，以维持正常的尿液 pH 值。  68  然而，在 IUAN 患有 NH 缺陷的患者中，+4排泄时，TA 通过缓冲大部分分泌的质子，在维持这些酸碱平衡中起关键作用。在这个过程中的权衡是过度酸性的尿液，这增加了尿酸沉淀和尿酸结石形成的倾向。最近在固定代谢饮食下进行的一项代谢研究显示有缺陷的 NH+4IUAN 受试者的排泄（图  15.4  ）。  39  有缺陷的 NH+4在这些受试者中观察到的排泄物被急性酸负荷的施用进一步揭示，这种酸负荷被证明夸大了这种产氨效应。  39  这些结果与在即兴饮食下进行的另一项研究一致，该研究显示 NH 存在缺陷。+4在 IUAN 受试者和没有肾结石且具有相同 MS 表型特征的 T2DM 患者中排泄。  55  此外，一项针对正常受试者的研究表明，尿液 pH 值和 NH+4随着 MS 特征的增加，排泄量逐渐下降。  69  这些研究累积表明，肾氨生成和低尿 pH 值可能与 IUAN 没有特异性相关，但可能是 MS 的一般特征。

图 15.4  

UA 结石形成者尿铵排泄受损（经 Sakhaee 等人   39   许可转载）  

外周胰岛素抵抗、尿液 pH 值和 NH 之间的病理生理联系+4在 IUAN 受试者中使用高胰岛素正常血糖钳夹技术进行的代谢研究中首次揭示了排泄。  70  本研究进一步推断了胰岛素抵抗、尿 NH 缺陷之间的潜在因果关系。+4在该患者群体中排泄，以及随之而来的过度酸性尿液。几项实验研究已经确定，胰岛素受体在肾脏的各个部分都有表达。  71   ,   72  此外，已经证明胰岛素在肾氨生成和肾 NH 中具有重要作用+4排泄。  70   ,   73   –   75  新罕布什尔州+4分泌由钠-氢交换器NHE3介导。  70  这种转运蛋白活性受胰岛素调节，它参与 NH 的转运或捕获+4在肾小管腔内。  70  因此，有理由认为肾胰岛素抵抗可能会影响 NH+4排泄。另一种可能的机制是用循环游离脂肪酸代替谷氨酰胺作为肾脏代谢的主要燃料来源。  76  已知循环游离脂肪酸会随着胰岛素抵抗而增加，并且通过底物竞争过程，可能会降低近端肾小管细胞对谷氨酰胺的利用，从而减少肾氨合成。  76

6.5增加内源性酸产量

在稳定状态下的正常条件下，净酸产量等于净酸排泄 (NAE)。高 NAE 可能是由于内源性有机酸产生增加或由于膳食因素（如膳食酸消耗量高或膳食碱摄入量低）所致。  77  一项恒定饮食下的代谢研究表明，与对照组相比，IUAN 患者的 NAE 更高。  16  这项研究表明，该人群的内源性酸产量升高。此外，另一项类似的研究确定，在 IUAN 患者和没有肾结石的 T2DM 受试者中，任何给定水平的尿硫酸盐（酸摄入的标志物）的尿 NAE 均较高。  55  从这些研究中可以推断出导致 NAE 增加的病理生理机制可能与肥胖和胰岛素抵抗有关。这些结果与其他相关研究的结果一致，这些研究表明有机酸排泄增加、体重增加和体表面积增加之间存在相关性。  43   ,   44  迄今为止，这些推定的有机阴离子的性质仍然未知。从以上情况可以推测，有缺陷的 NH+4排泄是IUAN中出现过度酸性尿液的主要原因。然而，仅此缺陷对于持续酸性尿液的发展是必要的，但还不够。人们还可以推测，高内源性酸产生可能会加剧由 NH 受损引起的酸性尿液+4排泄。此外，缺乏抑制剂或存在 UA 结石形成促进剂的第三种机制也可能参与 UA 肾结石（图  15.5  ）。

图 15.5  

尿酸结石形成的发病机制  

6.6肾脂毒性的作用

在正常情况下，热量摄入和热量利用之间的紧密平衡有利于脂肪细胞中甘油三酯的积累。  78   ,   79  这种严格调节中的不平衡导致肝实质细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞和胰腺 β(β) 细胞内甘油三酯的组织重新分布。  79   –   84  脂肪细胞外组织脂肪沉积称为脂毒性。  79  这一过程与胰岛素敏感性受损、  81  心脏异常、  83  和脂肪性肝炎有关。  80   ,   85  这种细胞损伤归因于非酯化游离脂肪酸 (NEFA) 及其有毒副产物、脂肪酰基 CoA、二酰基甘油和神经酰胺的积累。  78   ,   86   ,   87  越来越多的证据表明，肾脏脂毒性在肾脏疾病的发展中起着致病作用。最近的几项研究表明，肥胖、MS 和慢性肾病的发展之间存在病理生理联系。  79   ,   88   ,   89  迄今为止，没有足够的数据表明肾脏脂肪堆积是否真的发生，肾脏脂毒性是否有助于内源性酸的产生，或者肾脏脂毒性是否会导致 NH 缺陷+4排泄（图  15.5  ）。  一些干预措施，包括热量限制、减肥手术、肠道脂肪酶阻滞剂、噻唑烷二酮类 (TZD)、二甲双胍和 α(α)-硫辛酸，已被建议逆转各种器官的组织脂毒性。  90   –   100   TZD 刺激脂肪细胞中的 PPAR-Y 并促进脂肪细胞分化。因此，它通过将脂质重新分配到脂肪细胞来减少肾脏的脂毒性。  101   ,   102  在人类中，这种干预已被证明可以减少骨骼肌和肝脏脂肪的积累。  90   ,   94   ,   95  目前，一项在 IUAN 受试者中使用磁共振波谱的双盲研究正在进行中，以确定吡格列酮治疗在逆转生化异常和肾脏脂肪含量方面的作用。此外，实验动物模型 Zucher 糖尿病脂肪大鼠 (ZDF) 是一种啮齿动物模型，具有 MS  103  的表型特征和与 IUAN 相似的生化特征，包括酸性尿液 pH 值、NH 缺陷+4排泄、TA 排泄增加、肾甘油三酯升高和刷状缘膜 NHE3（在铵排泄中起主要作用的钠-氢交换剂）水平降低。  67  另一种实验性啮齿动物模型 Sprague-Dawley 大鼠显示尿 NH 的短暂减少+4高脂肪喂养后的排泄和 pH 值。然而，这些异常在用正常脂肪含量的饮食喂养后得到解决。  67  这些发现表明，肾脏脂肪堆积可能会影响肾脏 NH+4通过降低 NHE3 活性来排泄。

7结论

导致 UA 结石形成的主要异常是由于 NH 缺陷导致的过度酸性尿液+4排泄。然而，除此缺陷外，IUAN 受试者还存在第二个缺陷，即产生大量内源性有机酸。这种异常进一步加剧了尿酸度，增加了尿酸沉淀的风险，从而增加尿酸结石的形成。根据我们目前从人类和动物研究中获得的知识，可以推测肥胖和 T2DM 引起的肾脏脂肪变性可能会损害肾脏排泄 NH 的能力+4. 此外，人们还可以推测，多个器官中的脂肪沉积可能导致内源性有机酸产生增加。这些情况的综合作用会导致尿液呈异常酸性，从而增加尿路结石的倾向。此外，尿路促进剂的存在和/或尿路尿酸结晶抑制剂的缺乏也可能影响尿路结石形成的风险。我们对 UA 结石形成和 MS 之间的致病联系及其与肾脂毒性的联系的理解，可能会导致开发新药来逆转基本代谢异常并降低结石形成的风险。