【衡道丨病例】胃混合性神经内分泌癌-非神经内分泌肿瘤1例

重庆大学附属涪陵医院

主治医师    王学利

 病例汇报

患者，男性，63岁，因持续性进食梗阻入院。患者11个月前患者无明显诱因出现进食梗阻感，遂来我院门诊予以对症治疗（具体方案不详），症状有所好转，4天前患者进食梗阻症状加重，门诊胃镜检查提示“食管距门齿37-45cm新生物，病理报告为食道癌；遂以“食管恶性肿瘤”收住入院。择期于全麻下切除胃小弯侧、贲门部及食管肿瘤，术后标本送至病理科。

 大体：

 带部分胃的食管组织一段，距食管切缘1.5cm处可见一溃疡型肿物，侵及胃食管连接处，体积3.5cm×2cm×0.7cm，侵及浅肌层，镜下见小圆细胞恶性肿瘤细胞成分呈实性片状分布，混杂腺癌及黏液腺癌成分；免疫表型小圆肿瘤细胞CDX2、CEA、CK-L、CK-P、Syn、Villin、CD138和CD56呈阳性表达；CD20、CD3、CgA、CK20、LCA、P40、P53、P63、CD68、Vimentin、NSE和TTF1呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约70%。而腺癌成分CEA、CK-L、CK-P和Villin呈阳性表达；CDX2、Syn、CD138、CD56、CD20、CD3、CgA、CK20、LCA、P40、P53、P63、CD68、Vimentin、NSE和TTF1均为阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约30%.

 最终诊断：  

 （食管胃交界）恶性肿瘤，免疫表型符合混合性神经内分泌癌-非神经内分泌肿瘤（大细胞神经内分泌癌约占65%，黏液腺癌约占30%，印戒细胞癌约占5%），浸润食管壁全层至外膜纤维脂肪组织，局灶累及胃壁全层，可见脉管内癌栓及神经侵犯；TNM分期：T4aN2Mx。淋巴结见神经内分泌癌成分转移。

 随访：  

患者出院评估化疗，胸心外科门诊随访，不适及时随诊。

                 ①                                    ②

图①影像学示食管下端恶性肿瘤，累及贲门部位；图②肿瘤大体为溃疡型肿块；  

                ③                                      ④

图③大细胞神经内分泌癌成分呈实性片状分布；图④肿瘤伴黏液腺癌成分；  

                 ⑤                                     ⑥

图⑤肿瘤和伴腺癌及印戒细胞癌成分；图⑥大细胞神经内分泌癌细胞异型性明显，核分裂象多见，胞浆不明显，可见核仁；  

                  ⑦                                    ⑧

图⑦两种肿瘤细胞成分CK弥漫强阳性；图⑧大细胞神经内分泌癌成分CD56弥漫强阳性，黏液腺癌为阴性；  

                  ⑨                                    ⑩

图⑨神经内分泌癌成分Syn阳性，黏液腺癌为阴性；图⑩两种肿瘤细胞成分CK20均为阴性；  

                  ⑪                                    ⑫

两种肿瘤细胞成分TTF1均为阴性；大细胞神经内分泌癌细胞增殖指数高表达，Ki67约70%，而黏液腺癌细胞增殖指数较低，Ki67约30%。  

讨论

 流行病学：  

神经内分泌肿瘤起源于钛能神经元和神经内分泌细胞，表达神经内分泌标志物及分泌肽类激素或生物胺，可发生在全身多处器官组织，最常见于胃肠道及胰腺等。  

2019年第5版《WHO消化系统肿瘤分类》对神经内分泌肿瘤分类和命名进行修订与规范，将其分为分化良好神经内分泌瘤、分化差神经内分泌癌以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN )。依据增殖活性Ki-67阳性指数，神经内分泌瘤被进一步分级为G1、G2和G3。NEC则依据肿瘤细胞形态被分为小细胞型和大细胞型。MiNEN发病率低，临床预后差，在临床上较罕见，其确诊依赖于病理学检测。  

MiNEN是一种具有显著异质性罕见肿瘤。1924年Cordier首次报道外分泌和神经内分泌成分的胃肠道肿瘤，并将其描述为“胃肠道肿瘤伴外分泌和神经内分泌(gastrointestinal tumor with exocrine and neurocrine component) ”，自此不同名称被报道，如“亲银细胞腺癌”“复合类癌”“阿根廷样细胞腺癌”“杯状细胞类癌”等。  

1987年Lewin建议按照两种成分混合方式分为三种不同亚型：  

(1)复合肿瘤或混合肿瘤(外分泌和神经内分泌成分混合在单一病变范围内，两者无明显分界线)；  

(2)碰撞肿瘤(外分泌和神经内分泌成分在同一病变不同区域，两种成分间有明显界线，无混合区和过渡区)；  

(3)双性肿瘤(其特征是在单个细胞里同时拥有神经内分泌功能和腺功能)。本病例属于第一种亚型。  

在2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》中MiNEN被命名为混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)；2017年胰腺MANEC更名为MiNEN；直至2019年该分类扩展到所有符合MiNEN诊断标准的消化道肿瘤。根据最新修订第5版《WHO消化系统肿瘤分类》所述胃肠道MiNEN中神经内分泌成分和非神经内分泌成分通常都是癌。其中神经内分泌成分大多是小细胞癌或大细胞神经内分泌癌，但也可能是分化差神经内分泌瘤；非神经内分泌成分最常见是腺癌(adeno-carcinomas，AC)，此外还应包括鳞状细胞癌(squamous cell carcinomaSCC)或其他消化系统恶性上皮源性肿瘤。每种成分可通过组织学形态和免疫组化证实，且每种成分均占30%以上。  

2020版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识》中指出MiNEN诊断必须排除以下情况：  

①非神经内分泌肿瘤组织是癌前病变的病例；  

②神经内分泌肿瘤与非神经内分泌肿瘤为碰撞瘤的病例；  

③化疗后出现伴神经内分泌分化病例。  

 临床特征：

神经内分泌肿瘤按是否有神经内分泌功能分为功能性和非功能性两大类，胃神经内分泌肿瘤患者大多数为非功能性，极少出现因过量分泌胃泌素或胰岛素而出现面色潮红、腹痛、腹泻等类癌综合征特异性症状。

王超等研究提示肿瘤浸润深度、肿瘤分期、脉管神经是否侵犯、术后是否化疗均与预后显著相关，是影响预后的独立危险因素。多因素分析结果显示T分期、N分期、Ki-67增殖指数、脉管神经是否侵犯、术后是否化疗、肿瘤直径、肿瘤部位、年龄、切除范围均与患者3年生存率无显著相关性。

研究发现MiNEN好发于老年人群，多见于男性者，最常见发病部位是胃部，尤其是贲门部。

 发病机制：

近几年关于MiNEN组织起源研究主要分为三种观点：  

第一种观点倾向于肿瘤单克隆起源，这两种成分可能来自具有双向分化能力的多能干细胞，这是目前绝大多数学者支持的观点；  

第二种观点将这些病变理解为两个不同的肿瘤来自于两个不同前体，它们巧合地出现在同一个位置。这一假设可以解释“碰撞肿瘤”组织发生；  

第三种观点认为腺癌成分是通过DNA突变而转化为神经内分泌表型。虽然目前没有关于MiNEN 起源的单一理论可以被完全接受， 但多数学者支持多能干细胞起源学说。  

胃肠道内外表现出神经内分泌细胞均被统称为摄取胺前体脱羧细胞(amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)，来源于神经嵴外胚层现内分泌细胞与其他肠道细胞谱系具有相同的克隆起源，认为胃肠道内分泌细胞与胃肠道其他上皮细胞共享内胚层干细胞池。这一发现提供了强有力的证据，表明干细胞产生胃肠道上皮细胞，也产生胃肠道内的内分泌细胞，这些细胞能够向内分泌和外分泌表型双重分化。  

 临床治疗及预后：

MiNEN临床治疗方法以手术治疗为主，术后辅以化疗或放化疗。胃MiNEN治疗方式需要根据肿瘤的组织学成分、分化程度及患者临床表现等制定个体化方案。  

对于病灶可切除患者均应采用手术切除，术后辅助化疗或分子靶向治疗。手术方式与胃AC无异，对原发性肿瘤和转移瘤进行完全的手术切除。辅助放化疗是治疗的重要组成部分，可显著提高患者生存率。  

正确诊断 MiNEN中各种肿瘤成分及占比，对于术后辅助化疗是否使用铂类化疗药物起着指导作用。MiNEN是一种恶性肿瘤，患者预后结果并不一致。研究通过大宗病例研究发现位于小肠和阑尾预后差，而消化道其他部位MiNEN预后相似，故认为MiNEN预后与发生部位相关。  

参考文献: 

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