作者解读丨中科院朱永官院士团队揭示噬菌体技术阻抑抗生素耐药风险隐匿大流行(国人佳作）

编译：叶茂，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

抗生素耐药性风险作为全球性的新型环境健康问题已引起了广泛关注，噬菌体技术为抗生素耐药性风险消减带来了全新希望。高通量精准筛选环境友好型噬菌体制剂，研发含有CRISPR-Cas9系统的噬菌体技术，靶向去除耐药基因等将会在根除环境抗生素耐药风险隐匿大流行中发挥广阔的积极作用。

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视频摘要

论文ID

原名：Silencing the Silent Pandemic: Eliminating Antimicrobial Resistance by Using Bacteriophages

译名：噬菌体技术阻抑抗生素耐药风险隐匿大流行

期刊：SCIENCE CHINA Life Sciences

发表时间：2022.8.19

第一作者：叶茂

合作作者：苏建强，安新丽

通讯作者：朱永官

作者单位：中国科学院南京土壤研究所；中国科学院城市环境研究所；中国科学院生态环境研究中心

DOI号：10.1007/s11427-022-2182-6

主要内容

抗生素耐药性风险作为全球性的健康问题已引起了广泛关注，抗生素抗性细菌（Antibiotic Resistance Bacteria：ARB）以及抗生素抗性基因（Antibiotic Resistance Genes：ARGs）能够在人类，动物和环境之间广泛传播，而人为活动，如畜禽养殖、医疗临床、生活垃圾填埋场、污水处理厂等已被证明是耐药风险增殖、扩散的热点区域。特别是在新冠病毒疫情的叠加影响下，抗生素耐药菌，乃至抗性致病菌的扩散传播更加迅速，呈现出隐匿大流行的态势。ARB将降低人类预防和治疗细菌感染的能力，导致人类死亡率及经济损失量升高。世界卫生组织于2016年5月21日发表的文章中援引O’Neill同年发表的综述，指出预计至2050年，全球范围内抗菌素耐药性将会导致每年1000万人死亡，并累计造成100万亿美元的经济损失。而抗生素耐药性也将致使生态系统隐现不可预见的失衡。上述ARGs扩散传播现象已经引起并受到国际政府及学者公众的高度警觉，由国际政府组织卫生部长会议于2021年6月4日发表的联合声明中表示，对抗疫情过程中需慎重考虑当前抗生素耐药性传播的严峻现状，寻求安全有效的治疗手段。因此，迫切需要开展环境中抗生素耐药菌削减及抗性基因风险消除的科学研究，深入推进One Earth One Health行动计划。

近年来中国政府和学者致力于降低环境中抗生素耐药性风险的工作，已取得了显著成效。中国农业农村部公告显示自2020年7月1日实行饲料“禁抗”令，并在公共医疗卫生领域逐渐“限制抗生素的使用”。中国学者还研发了多种环境抗性基因风险管控与削减的针对性治理技术，如：通过农业废弃物循环利用技术制备生物质，将生物质添加至抗生素、ARB、ARGs复合污染热点土壤中，以此阻控或抑制ARB、ARGs向作物可食用部分的迁移富集；采用堆肥发酵原理，利用渐变高温技术消减有机肥中的ARB、ARGs；采用高级氧化技术、电化学技术等，同步消减水环境中抗生素抗性风险。然而，现有国内外削减技术仍存在靶向性低、周期长、成本较高等共性科学难题。因而，噬菌体技术再次回归人类视野。噬菌体疗法作为源自自然的纯生物削减技术，为抗生素耐药性风险消减带来了全新希望（图1）。

图1 噬菌体技术与其他生化物化技术在削减抗生素耐药风险中的差异。

噬菌体是地球上物种丰富度最高的一类特殊生物体，能够通过溶原裂解机制，实现对活体宿主细菌的专性“捕食”。噬菌体疗法是指通过分离、筛选制备专属于抗性宿主耐药菌的烈性噬菌体，而后通过向污染环境中投放经培养的噬菌体菌剂，定向侵染并灭活ARB，消除ARGs的技术方式。烈性噬菌体可以直接感染并靶向裂解抗生素耐药菌，使得耐药菌体内的抗生素抗性基因释放到环境介质中，并加速自然降解。噬菌体疗法相较于传统的生化、物化修复技术而言，具有靶向性（噬菌体与高度同源性耐药宿主间特有的侵染关系，使得污染环境中健康细菌所受影响较小）、自限性（噬菌体丰度随环境中宿主丰度降低而下降，同时保持对目标致病细菌的持续灭活压力）和所需初始接种量低（噬菌体能够在宿主体内按照指数倍增殖并释放子代噬菌体，子代噬菌体将继续裂解ARB）的优点。已有研究发现，多价噬菌体和生物炭联用能够实现农业土壤-植物系统中高丰度的ARB的定向失活，进而促进土壤-植物系统中ARGs的消减，以此证明噬菌体疗法的可行性。

此外，CRISPR-Cas 系统是一种微生物适应性免疫系统, 参与防御不同类型的移动遗传原件。一方面，携带有Cas9系统的宿主细菌，可以有效抵御含有耐药基因的噬菌体侵染，从而抑制由噬菌体介导的抗性基因传播。另一方面，科研人员也已成功将装配有Cas9基因的工程噬菌体应用于选择性去除病原菌体内的抗生素抗性基因。因此，CRISPR-Cas9系统因其编辑效率高，操作简易，被视为对抗耐药性风险的新兴策略。

未来的研究热点将主要集中在：1. 高通量精准筛选更加环境友好、成本低廉和广宿主型混合“鸡尾酒”噬菌体制剂，提升灭活宿主耐药菌的持久性；2. 研发含有CRISPR-Cas9系统的噬菌体，优化递送方式，提升侵染的成功率，突显靶向去除耐药菌体内抗性基因的效率；3. 采用多组学技术探明噬菌体疗法对于土壤微生物群落结构、功能装配及养分循环的影响；4.建立噬菌体疗法在环境应用中的风险评估模型，在学术界、工业界、管理部门等共同努力下，构建绿色可持续的噬菌体技术的运行监管机制。相信在不久的将来，噬菌体削减技术将会在根除环境抗生素耐药风险隐匿大流行中发挥更加广阔的积极作用。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-022-2182-6