晚期膀胱癌和上尿路癌的细胞毒化疗

2022-08-31 17:48

没有普遍接受的后续协议。常规实践中通常使用化疗前进行的基线成像测试，每 2 至 3 个化疗周期评估一次肿瘤反应。

Cytotoxic Chemotherapy for Advanced Bladder and Upper Tract CancerCite this chapter

Nadal, R., Bellmunt, J. (2021). Cytotoxic Chemotherapy for Advanced Bladder and Upper Tract Cancer. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_24

晚期膀胱癌和上尿路癌的细胞毒化疗

1970 年代的开创性工作，确立了顺铂对膀胱癌患者的治疗活性，并导致引入以顺铂为基础的化学疗法来治疗晚期膀胱癌和上尿路癌。MVAC（甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星和顺铂）化疗的引入是几十年来转移性膀胱癌和上消化道癌一线治疗中唯一的主要治疗进展。随后，结果表明，吉西他滨-顺铂与经典 MVAC 方案的疗效相当，但毒性特征更好。与顺铂相比，对良好肾功能的依赖程度较低的替代方案的研究涉及对卡铂、蒽环类、紫杉烷类、长春花生物碱以及几种组合和单一疗法的研究。在全球大多数中心，长春氟宁和紫杉烷类单药已被认为是二线或更高级别的标准治疗。使用下一代测序对单个肿瘤进行分析有可能推动肿瘤特异性突变患者的细胞毒性化疗的发展。

化疗

适应症

一线设置

一般来说，关于治疗的决定应考虑患者的体能状况和临床医生对患者耐受化疗能力的医学判断：

对于适合顺铂治疗的晚期膀胱癌和上尿路癌患者，基于顺铂的联合化疗方案是首选的初始治疗。值得注意的是，一小部分淋巴结或肺转移患者可以通过联合化疗治愈。
如进一步描述的，与单药顺铂相比，基于顺铂的联合化疗导致更好的存活率。然而，顺铂相关的毒性是许多患者关注的问题。此外，并非所有尿路上皮癌患者都适合顺铂治疗。
对于体能状态良好（即ECOG体能状态<2）的患者被认为不适合以顺铂为基础的化疗，而这些患者本来是铂类联合化疗的候选者，我们建议采用以卡铂为基础的方案（例如，卡铂和吉西他滨）。然而，非铂类组合（例如，紫杉醇加吉西他滨）将是一个合理的替代方案。
对于不适合接受含顺铂化疗且肿瘤具有高表达 PD-L1 的患者，两种免疫检查点抑制剂（例如 pembrolizumab 或 atezolizumab）已获得 FDA 批准。具体治疗的选择基于患者和提供者的偏好。
对于体能状况不佳且不适合含铂化疗的患者，我们建议使用免疫检查点抑制剂（例如，派姆单抗或阿特珠单抗）。单药化疗是合理的选择（例如，紫杉烷类或吉西他滨）。具体治疗的选择基于患者和提供者的偏好。

二线设置

尽管大量患者对一线治疗有客观反应，但大多数患者最终会有所进展。二线化疗可能适用于不适合免疫治疗的患者以及在免疫治疗期间或之后进展的患者。
一项试验显示，与最佳支持治疗相比，长春氟宁在欧洲被批准用于尿路上皮癌的二线治疗。然而，长春氟宁在美国未获批准。

患者准备

患有转移性疾病的患者通常接受全身治疗。应进行完整的病史和体格检查，以及评估全血细胞计数和肾功能的实验室检查。

影像学检查应包括胸部 X 光片和胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（如果可能，使用静脉造影剂）。对于肌酐清除率低于 60-50 ml/min/1.73m 2的患者，建议进行胸部非增强 CT 扫描和腹部和盆腔 MRI 静脉注射钆。是否需要额外的影像学检查，包括骨扫描和正电子发射断层扫描 (PET) 扫描，取决于临床表现、实验室结果和疾病部位。如果有临床指征，应考虑中枢神经系统成像。

以顺铂为基础的联合化疗是转移性尿路上皮癌患者的一线治疗标准。然而，由于合并症或功能状态受损，大约一半的患者不适合顺铂 [ 1 ]。在准备开始全身化疗时，确定顺铂的适应性至关重要。

晚期膀胱癌死亡时的中位年龄（78 岁）[ 2 ] 与参加评估基于顺铂的化疗方案的 3 期试验的患者中位年龄（64 岁）[ 3 ] 和相关随着年龄的增长，肾功能不全和功能状态受损的比例很高 [ 4 ] 当应用于晚期膀胱癌患者的一般人群时，导致治疗效果和治疗效果之间的脱节。研究人员长期以来一直意识到这种脱节，并专门为不适合以顺铂为基础的化疗的患者设计了试验 [ 5 ]; 然而，定义不适合患者的资格标准的可变性给结果的解释带来了困难。

1997 年，欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 对泌尿生殖肿瘤学家进行了一项调查，试图确定顺铂不合格 [ 6 ]。大多数受访者认为保留肾功能，定义为肌酐清除率 (CrCl) ≥60 mL/min，以及世界卫生组织 (WHO) 体能状态 (PS) 0 或 1 作为顺铂治疗的要求。

随后，Galsky 及其同事对临床试验中用于定义顺铂资格的标准进行了审查 [ 1 , 7 ]。使用由共识工作组发布的定义医学上不适合的患者的标准被肿瘤学界广泛接受。（表 24.1 ）。

表 24.1 不适合以顺铂为基础的化疗的转移性尿路上皮癌患者的共识定义

鉴于年龄和肌酐清除率之间的直接关系，一个常见的误解是老年患者不适合顺铂，不能接受铂类治疗。在接受过以顺铂为基础的化疗的晚期尿路上皮癌患者中，年龄不是生存的预后因素 [ 8 ]。因此，现有数据表明，不应仅将年龄用作不适合患者临床试验的资格标准。然而，年龄的影响，以及与膀胱癌相关的尿路梗阻和与吸烟相关的血管疾病，导致膀胱癌患者的肾功能损害发生率非常高 [ 4 ]。

顺铂的使用主要受到肾毒性、神经毒性和耳毒性作用的限制。由于顺铂具有潜在的肾毒性，预先存在的肾功能损害是肾毒性作用的危险因素。肾功能不全的患者通常避免使用顺铂。尽管没有明确的研究来帮助指导排除顺铂的肾功能阈值水平，但对基于顺铂的化疗试验的回顾证实，肌酐清除率大于或等于 60 mL/min 的标准阈值是最常见的使用的纳入标准。

单肾患者使用顺铂一直存在争议，可能与接受肾输尿管切除术的转移性上尿路上皮癌患者最相关。重要的是，一项研究评估了 60 名转移性尿路上皮癌和单肾患者中以顺铂为基础的化疗的肾脏安全性，并显示在 3 个治疗周期后估计肾小球滤过率显着下降 [ 9 ]。然而，这种下降与基线肾功能不全相关，并且仅在三名患者中导致临床上显着的肾毒性作用。因此，在没有肾功能受损的情况下，单肾患者不必被统一视为不适合顺铂。显然，在这种情况下，需要额外注意剧烈补水，以最佳地保护肾功能。

在接受以顺铂为基础的化疗的转移性尿路上皮癌患者中，功能状态不佳与毒性作用增加和疗效降低有关 [ 8 ]。由于缺乏明确的前瞻性研究显示晚期膀胱癌患者化疗的安全性和体能状态为 3，工作组倾向于将 ECOG 体能状态为 2 作为不适合患者临床试验的资格标准。

同样，合并症、治疗效果和治疗相关毒性作用之间的关联是复杂的，并且尚未在晚期膀胱癌患者中得到充分探索。共识工作组认为充血性心力衰竭和纽约心脏协会 III-IV 级心力衰竭通常是基于顺铂的试验的排除标准。然而，左心室射血分数 (LVEF) 筛查仅在多柔比星化疗前或有临床指征时才常规测量以评估左心室功能障碍。

对顺铂引起的听力损失的个体易感性包括肾功能损害、年龄较大和先前存在的听力损失。顺铂后的听力损失主要发生在高频和顺铂剂量大于 60 mg/m 2 [ 10 ]。不良事件通用术语标准第 4 版 (CTCAE) 将 2 级听觉损失定义为在两个连续频率下 25 dB 的分贝损失。由于顺铂可引起 19-20 dB 的听力损失，因此在已有听力损失的患者中使用顺铂可能会引起额外的损伤。因此，工作组建议基线听力听力损失等于或大于 2 级来定义不适合人群。顺铂引起的周围神经病变的风险在已有神经病变的患者中也会增加。鉴于严重神经病变对行走和生活质量的影响，工作组建议纳入 CTCAE 2 级及以上周围神经病变以确定顺铂不合格。总之，宿主相关因素，如肾功能，

预后

许多治疗前患者相关因素和肿瘤分子特征与接受化疗的晚期膀胱癌的存活率相关。了解这些预后因素对于风险分层和临床试验结果的解释以及确定哪些患者可能从治疗中受益非常重要。

内脏（即肺、肝、骨）转移和较差的体能状态与化疗临床试验中较差的生存率相关。一项组间试验证明了这一点，该试验在转移性环境中比较了单药顺铂与甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (MVAC) [ 11 , 12 ]。较差的体能状态和存在骨或肝转移是不良结果的最佳鉴别因素。这些不利特征的存在与 4 个月的中位生存期相关，而没有这些特征的患者的中位生存期为 18 个月 [ 11 ]。没有骨转移或肝转移的患者，只有一名卡诺夫斯基表现状态低于 80% 的患者在过去 6 年中存活。

随后的几份报告证实了生存率降低与内脏转移和体力状态差之间的关联。对于一线治疗，80% 或更低的 Karnofsky PS 和内脏转移的存在是生存的独立不良预后因素 [ 8 ]。贝尔蒙特等人。还提出了由东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG) 体能状态、血红蛋白水平和肝转移组成的三因素预后模型。此后，先前化疗的持续时间短于 3 个月和白蛋白水平低于正常下限也被报告为不良预后指标。对于二线治疗，对于铂类化疗失败的患者，独立的、不利的生存预后因素（PS > 0、血红蛋白水平 <10 g/dl 和存在肝转移）也已被定义和验证。

分子异常已被研究为预后和预测因素，试图利用个体肿瘤的分子特征来指导治疗选择和预测结果。然而，这些因素都没有得到验证，因此不建议进行常规分子检测来做出临床决定。p53 基因突变的作用已被广泛研究，但结果尚无定论。多项研究表明，此类突变与对 MVAC 化疗的耐药性和预后不良有关相比之下，在另一项试验的分析中，p53 突变的存在既不能预测也不能预测预后。

切除修复交叉互补组 1 ( ERCC1 ) 基因参与核苷酸切除修复途径，可能介导对烷化剂化疗的耐药性。在一项西班牙肿瘤泌尿生殖组 (SOGUG) 研究中，57 名晚期膀胱癌患者接受了基于顺铂的方案治疗，ERCC1 水平低的患者的中位生存期显着延长（ERCC1 高表达的患者为 25 个月和 15 个月） ) [ 24 ]。化疗耐药的其他潜在标志物包括多药耐药 p-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、谷胱甘肽和金属硫蛋白。

代理选择

在过去的三十年中，发表了几项调查在晚期膀胱癌患者中使用全身化疗的随机试验。表 24.2 总结了针对转移性尿路上皮癌的选定 III 期试验。

表 24.2 转移性尿路上皮癌的部分 III 期试验

基于顺铂的方案

从历史上看，顺铂一直是尿路上皮癌化疗方案的基石 [ 11 ]。顺铂于 1993 年在美国获得批准，基于总共 45 名接受单药顺铂治疗的患者显示的反应率为 16% [ 29 ]。然而，顺铂与其他细胞毒性药物的组合被证明比顺铂单一疗法更有效。以顺铂为基础的联合化疗，如剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (MVAC)，或吉西他滨-顺铂是晚期膀胱癌和上尿路癌患者的标准治疗，顺铂的 1 级证据支持符合条件的患者。

MVAC 的疗效首先在一项单臂研究中得到报道，随后在一项多中心 III 期试验中与单药顺铂进行了比较。在这项随机研究中，MVAC 被证明比单独使用顺铂具有生存优势（中位生存期：分别为 12.5 个月和 8.2 个月）。在另一项随机研究中，MVAC 比顺铂、环磷酰胺和多柔比星的组合具有更高的反应率和更长的生存期（中位生存期：分别为 48 周和 40 周）[ 32 ]。

尽管 MVAC 的结果更好，但其使用受到严重毒性的严重限制，包括中性粒细胞减少症、粘膜炎、心脏和神经毒性，以及 3-4% 的显着死亡率。为了提高耐受性，已经研究了其他方案。

吉西他滨-顺铂联合用药与 MVAC 在同一患者群体中进行了随机比较研究。在三项 II 期试验中，吉西他滨-顺铂具有与 MVAC 相似的抗肿瘤活性，但毒性更佳。不久之后，一项旨在证明吉西他滨-顺铂优于 MVAC 的随机试验表明，不同方案的临床活性没有显着差异 [ 3 ]。吉西他滨-顺铂和 MVAC 组的总反应率分别为 49.4% 和 45.7%，中位总生存期为 13.8 个月和 14.8 个月。与吉西他滨-顺铂组相比，MVAC 组的中性粒细胞减少性脓毒症、严重粘膜炎和脱发的发生率始终较高。长期随访也证实 5 年生存率没有差异（吉西他滨-顺铂 13% 和 MVAC 15.3%）[ 13 ]。由于该结果，与 MVAC 相比，吉西他滨-顺铂的组合因其良好的耐受性和相似的疗效而成为许多肿瘤学家的首选方案 [ 3 , 13 , 35 ]。

通过使用基于顺铂的替代组合，已经提出了对现有标准的潜在改进。例如，顺铂-紫杉烷方案也对晚期尿路上皮癌产生了良好的活性，中位总生存期为 10.6-13.6 个月，总反应率为 50% 至 60% [ 36 , 37 ]。在相同的临床环境中，一项随机 III 期试验表明，与吉西他滨和顺铂的标准组合相比，拉罗他赛（一种新型半合成紫杉醇）和顺铂联合治疗局部晚期上尿路或膀胱癌的结果较差。在申办者决定停止 larotaxel 的临床开发后，该试验也提前终止 [ 38 ]。

还研究了剂量强化或添加新药物的做法，希望能改善临床结果。在 III 期试验中，将传统 MVAC 与剂量密集型 MVAC 进行了比较。在这项研究中，使用了 14 天的 MVAC 循环和 G-CSF。研究人员证明，剂量密集的 MVAC 导致显着更大的完全缓解（21% 对 9%），具有相同的总体和无进展生存期 [ 39 ]。然而，随着长期随访，生存曲线分离，剂量密集组的 5 年总生存率为 21.8%，而传统组为 13.5% [ 40 ]。与标准剂量 MVAC 相比，剂量密集 MVAC 似乎具有更优越的临床活性和更有利的毒性特征。基于这些数据，基于转移性疾病的 1 类证据，剂量密集型 MVAC 优于标准 MVAC，并且不再推荐使用传统 MVAC 。同样，一项 III 期随机研究评估了剂量密集型吉西他滨-顺铂作为一种新选择，比较了剂量密集型 MVAC 与剂量密集型吉西他滨-顺铂作为一线治疗对 174 名晚期膀胱癌患者的疗效，但并未改善中位值总生存期 [ 41 ]。

在吉西他滨-顺铂中加入紫杉醇是转移性尿路上皮癌的三联疗法。这在 EORTC 研究 30,987 中得到证实，该研究招募了 626 名晚期尿路上皮癌患者（81% 患有原发性膀胱癌），并将他们随机分配接受吉西他滨-顺铂或紫杉醇-吉西他滨-顺铂治疗，最多 6 个周期。中位随访时间为 4.6 年，与吉西他滨-顺铂相比，3 种药物方案的总体缓解率有所提高（56% vs 44%，p = 0.003），无进展生存期改善趋势（中位数 8.3 个月对 7.6 个月）和总生存期更长的趋势。当分析仅限于符合所有资格标准的患者（92% 的随机人群）时，紫杉醇-吉西他滨-顺铂与总生存期显着增加相关（中位数 16 个月对 13 个月）。一项非意向治疗分析表明，紫杉醇-吉西他滨-顺铂与原发性膀胱癌患者的总生存期显着改善相关。严重（3/4 级）毒性的发生率增加，包括中性粒细胞减少（65% 对 51%）、疲劳（15% 对 11%）和感染（18% 对 14%），但严重（3/4 级）的发生率较低) 血小板减少症（35% 对 52%）。已证明在吉西他滨-顺铂中加入紫杉醇对部分以膀胱为主要原发疾病的患者有一定益处，并且可以考虑作为高度选择的患者的一种选择。

最近还报道了一项 III 期（CALGB 90601 研究）随机对照试验的结果，该试验比较了吉西他滨和顺铂与贝伐单抗（一种 VEGF 靶向酪氨酸激酶）或安慰剂在转移性尿路上皮癌患者中的疗效。参加本研究的患者的患者特征包括既往未对转移性疾病进行化疗，且距先前（新）辅助化疗超过 12 个月且 ECOG PS 0-1。作为转移性尿路上皮癌的一线治疗，在吉西他滨和顺铂化疗中加入贝伐单抗并未改善总生存期，无进展生存期仅改善 1 个月贝伐单抗-吉西他滨和顺铂联合治疗的毒性与历史数据相当。

基于卡铂的方案

卡铂是一种铂类化合物，在不适合顺铂的患者的治疗方案中通常被认为是顺铂的替代品。卡铂降低了包括肾毒性在内的非血液学毒性，并且根据肾小球滤过率给予剂量。这些是使卡铂成为肾功能较差的晚期膀胱癌患者的治疗选择的重要因素。然而，卡铂的活性似乎不如顺铂，尽管随机 3 期数据不可用，并且在不符合顺铂条件的患者中的真实数据有限。在符合顺铂条件的患者中，一项随机 2 期试验的结果已报道了 MVAC 与 MCAVI（甲氨蝶呤、卡铂和长春碱）的比较。MVAC 和 MCAVI 组的总体反应率分别为 52.0% 和 39.0%。MVAC 组的中位总生存期为 16.0 个月，而 MCAVI 组为 9.0 个月。毫不奇怪，与 MVAC [ 47 ] 相比，MCAVI 改善了毒性特征，不良事件更少。在相同的患者人群中，吉西他滨和卡铂也低于吉西他滨和顺铂 [ 48 ]。并且卡铂和紫杉醇不如标准 MVAC [ 49 ]。

几条证据表明，吉西他滨和卡铂的组合是有效的，比基于顺铂的化疗具有更好的毒性特征，并支持将其用于肾功能受损或体能状态不佳（ECOG ≥2）的患者，这些患者本来是候选者用于联合化疗。Linardou 及其同事进行的一项 2 期试验在 56 名未经治疗的老年患者或其他被认为不适合以顺铂为基础的化疗患者中评估了吉西他滨-卡铂治疗方案 [ 50 ]。研究参与者的 ECOG 体能状态为 2-3 (46%)，和/或 GFR 为 50 mL/min 或更低 (68%)，和/或年龄≥75 岁（范围 54-86）。吉西他滨和卡铂治疗的总反应率为 36.0%，中位无进展生存期为 4.8 个月，中位总生存期为 7.2 个月 [ 50 ]。在另一项研究中，17 名平均肌酐清除率为 45.4 mL/min 的肾功能受损患者接受了吉西他滨加卡铂治疗。总反应率为 56.0%，中位总生存期为 10.0 个月 [ 51 ]。Bellmunt 及其同事对 16 名因肌酐清除率低（≤60 mL/min/1.73m 2）。总体响应率为 44.0%。未报告中位总生存期 [ 52 ]。基于这些结果，欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 对 238 名未接受过化疗且肾功能受损（肾小球滤过率 <60 但 >30 mL/ min/1.73m 2 ) 和/或较差的体能状态 (ECOG ≥2) 在不适合顺铂化疗的患者中比较吉西他滨-卡铂方案与 MCAVI [ 53 ]。该研究报告两个治疗组之间的疗效没有显着差异。接受 M-CAVI 的患者严重急性毒性的发生率较高，包括中性粒细胞减少症（52% 对 63%）和发热性中性粒细胞减少症（5% 对 15%）[ 54 ]。该试验的最终结果表明，吉西他滨和卡铂联合的临床活性与 MCAVI 相当，具有更好的毒性特征，并支持将其用于肾功能受损或体能状态不佳（ECOG ≥2）的患者否则是联合化疗的候选者。

紫杉烷等微管抑制剂无肾毒性，肾排泄量相对较低，已被评估单独或联合用于不能耐受顺铂的患者。例如，一项 ECOG 2 期试验 (E2896) 在 37 名未经治疗的转移性尿路上皮癌和肾功能不全患者中评估了紫杉醇-卡铂方案的活性 [中位血清肌酐为 1.7 mg/dL（范围 1.5-3.0]）。 - 卡铂治疗方案显示总反应率为 24.3%，中位无进展生存期为 3.0 个月，中位总生存期为 7.1 个月 [ 55 ]。紫杉醇 - 卡铂方案中加入吉西他滨导致更高的总反应率为 68.0%，中位总生存期为 14.7 个月 [ 56 ]。

人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 基因组改变通常在尿路上皮癌中描述。在一项 2 期试验中评估了 HER2 靶向药物曲妥珠单抗与吉西他滨、紫杉醇和卡铂联合给药对 HER2 阳性未接受化疗的晚期尿路上皮癌患者的疗效。该研究招募了血清肌酐为 2 mg/dL 或更低且心脏功能充足的患者。总反应率为 70%，中位总生存期为 14.1 个月。心脏毒性发生率高于预期，但属于中低级别 [ 57 ]。

晚期膀胱癌多药治疗的替代潜在方法是剂量密集化疗，其中治疗的频率更高。假设剂量密集的化学疗法将减少周期之间的肿瘤再生。加尔斯基等人。在单臂 2 期试验中评估了 25 名未接受过化疗、不符合顺铂条件的患者的剂量密集、序贯治疗方案 [ 58 ]。招募了 25 名未接受过化疗、不符合顺铂条件的患者，他们的肌酐清除率为 30-60 mL/min 和/或之前接受过肾切除术。患者每 2 周接受一次阿霉素和吉西他滨，共 5 个周期，然后每周接受一次紫杉醇和卡铂，共 12 个周期。总反应率为 56%，中位总生存期为 15.0 个月。

总之，现有的 2 期数据表明，卡铂在晚期膀胱癌中的活性不如顺铂。EORTC 30986 研究在不符合顺铂条件的患者中比较了吉西他滨-卡铂与 MCAVI，结果表明吉西他滨-卡铂与 MCAVI 一样有效且耐受性更好。直到最近，吉西他滨-卡铂联合治疗仍是不适合顺铂治疗的晚期膀胱癌一线治疗的首选方案，因为该方案易于使用，并且相对于以顺铂为基础的方案具有较低的毒性特征。最近，已经进行了两项研究，以探索免疫检查点抑制剂——atezolizumab 和 pembrolizumab——在肿瘤对 PD-L1 表达呈阳性的不符合顺铂治疗条件的晚期膀胱癌患者的一线治疗中的作用。

最后，不应假设在大多数患者中卡铂可以替代顺铂而不影响疗效。在选择治疗方案之前确定肾功能不全的基础至关重要。当原发性肿瘤引起的尿路梗阻等可逆原因是肾功能下降的基础时，应首先予以纠正；这可能允许使用标准 MVAC 或吉西他滨-顺铂方案。

非铂类治疗

已评估将吉西他滨与紫杉烷化合物（紫杉醇或多西紫杉醇）而不是铂相结合的方案取得了可喜的结果。在晚期膀胱癌患者中，紫杉醇加吉西他滨似乎比多西他赛加吉西他滨更有效。紫杉醇联合吉西他滨的客观反应率为 54% 至 70%，中位生存期为 13 至 16 个月。这种组合的毒性主要是血液学毒性，尽管在一个系列中每周一次接受紫杉醇治疗的 5 名患者中报告了严重的肺毒性 [ 61 ]。基于这些结果，不建议将每周一次的吉西他滨-紫杉醇方案用于晚期膀胱癌患者的进一步研究。两项 II 期试验报告了使用多西他赛联合吉西他滨的结果，客观缓解率为 33% 和 52%，中位 OS 为 13 和 15 个月 [ 63 , 64 ]。有趣的是，对标准吉西他滨和卡铂与吉西他滨加紫杉烷的系统评价和荟萃分析表明，在纳入的 27 项研究中，两种策略的中位缓解率、无进展生存期和总生存期非常相似 [ 65 ]。正如预期的那样，毒性存在差异，与卡铂相关的更多骨髓抑制和与紫杉烷类相关的更多神经病变。

表柔比星降低的肾毒性支持研究其在不符合顺铂治疗条件的患者的治疗方案中的活性和耐受性 [ 66 ]。进行了一项 2 期研究，以评估吉西他滨-表柔比星联合方案对 38 名未接受治疗的晚期膀胱癌患者的疗效，这些患者由于体能状况不佳或肾功能不全而无法接受以顺铂为基础的治疗 [ 66 ]。研究参与者年龄在 75 岁或以上，或 ECOG 体能状态≥2，或肌酐清除率 60 mL/min/1.73 m 2或更低。总体反应率为 39.5%，中位无进展生存期为 4.8 个月，中位总生存期为 8.0 个月。

同样，这项 JASINT 研究调查了长春氟宁-吉西他滨与长春氟宁-卡铂化疗在 69 名体能状态良好但肾功能受损的不符合顺铂条件的患者中作为转移性尿路上皮癌一线治疗的安全性和有效性。大多数患者在化疗前接受了大手术（双臂约 80%），长春氟宁-吉西他滨组 55% 和长春氟宁-卡铂组 43% 的患者患有上尿路尿路上皮癌。与长春氟宁-卡铂相比，长春氟宁-吉西他滨组的 3-4 级血液学不良事件发生率显着降低（中性粒细胞减少 38% 对 68%；发热性中性粒细胞减少 3% 对 14%）。两组的疾病控制率（定义为完全缓解+部分缓解+疾病稳定）均为 77%，总生存期为 13 至 14 个月。该数据表明，两种长春氟宁双药在这些患者中具有可接受的临床活性。

由于缺乏关于上尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术后复发患者的替代化疗方案的数据，因为他们中的大多数术后肾功能受损[ 67 ]，长春氟宁双药可能成为根治性治疗后复发患者的临床相关性对于上尿路尿路上皮癌，因为该人群约占本研究患者的一半。

Ramucirumab 是一种结合血管内皮生长因子 (VEGF) 受体-2 (VEGFR-2) 的抗体，可阻断所有 VEGF 配体与 VEGFR-2 的结合，从而更完全地靶向抑制 VEGF 通路。在 III 期 RANGE 试验中，晚期或转移性尿路上皮癌患者被随机分配到多西他赛加雷莫芦单抗组或多西他赛加安慰剂组 [ 68 ]。所有患者在铂类治疗期间或之后都有进展。与单独使用多西他赛相比，联合用药的无进展生存期适度延长（中位数 4.1 个月对 2.8 个月），而联合用药的客观缓解率增加（24.5% 对 14.0%）。评估雷莫芦单抗联合多西他赛的作用将需要更长的随访时间和总生存期分析，以及其在接受检查点抑制剂免疫治疗的患者中的活性信息。Ramucirumab 目前未被批准用于晚期尿路上皮癌患者。

单一疗法

许多化疗药物在转移性尿路上皮癌患者中具有单药活性，无论是一线治疗还是先前治疗的患者。这些包括铂化合物（顺铂、卡铂）、吉西他滨、长春花生物碱（长春碱、长春氟宁）、蒽环类（多柔比星、表柔比星）、甲氨蝶呤、紫杉烷（紫杉醇、多西他赛）、预美曲塞和异环磷酰胺。

对于一线治疗，单药紫杉醇的总缓解率为 30.8-42%，中位总生存期为 8.4-9.0 个月，多西他赛的总缓解率为31.0-45.5%，中位总生存期为总生存期为 11.0 个月。纳米颗粒、白蛋白结合紫杉醇（nabpaclitaxel）已被证明作为转移性尿路上皮癌患者的二线治疗具有显着的活性。例如，在一项涉及 48 名患者的 nabpaclitaxel 的 II 期研究中，总体反应率为 28% [ 73 ]。

吉西他滨在一项单臂 2 期研究中进行了评估，该研究涉及 35 名患者，这些患者之前至少接受过一次基于顺铂的化疗。总反应率为 22.5%，中位无进展生存期为 3.8 个月，中位总生存期为 5.0 个月 [ 74 ]。这些药物的单药活性和毒性特征促使它们被纳入各种治疗方案。

培美曲塞是一种抗叶酸剂，靶向嘌呤和嘧啶生物合成途径中的关键酶。培美曲塞已在包括尿路上皮癌在内的多种恶性肿瘤中显示出活性。在第 2 阶段研究中，Sweeney 等人。对 47 名先前接受过治疗的患者施用培美曲塞，总体反应率为 27.7%。中位无进展生存期为 2.7 个月，中位总生存期为 9.6 个月 [ 75 ]。在另一项研究中，培美曲塞被用于 13 名接受过化疗的晚期膀胱癌患者。8.0% 的总体响应率不保证按照两阶段 Simon 设计的定义扩大试验，因此终止了试验 [ 76 ]。请注意，没有必要在严重肾功能不全（肌酐清除率 <40 mL/min）的患者中使用培美曲塞。作为单一药物，仅长春氟宁在一项随机 III 期试验中进行了评估，该试验旨在比较接受该药物与最佳支持治疗与单独最佳支持治疗的患者之间的总体生存率 [ 77 ]。尽管在意向治疗人群中未观察到生存期获益，但在符合条件的人群中预先计划的最终分析显示，长春氟宁组的中位总生存期为 6.9 个月，而单独的最佳支持治疗组为 4.3 个月，估计死亡风险降低 22%（P = 0.0227)。总体反应率、疾病控制和 PFS 也有利于研究药物的统计学意义。长春氟宁已获得欧洲药品管理局的批准，并在欧洲指南中推荐用于铂类治疗失败后的晚期或转移性膀胱癌的治疗。

管理

细胞毒性化学疗法是转移性尿路上皮癌治疗手段的重要组成部分。图 24.1 描述了用于治疗转移性膀胱癌和上尿路癌的最常见化疗方案的常规方案。

图 24.1

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用于治疗转移性膀胱癌和上尿路癌的最常见化疗方案

毒性管理

细胞毒性化疗与一系列独特的特定不良事件相关，包括输液反应、恶心和呕吐、脱发、骨髓毒性、肾毒性和神经毒性等。这些不利影响通常是短暂的，但有些可能是严重的或危及生命的。必须对医疗保健团队进行培训，以预防和识别这些不良事件，以确保获得最佳的安全结果。图 24.2 总结了用于膀胱癌和上消化道癌的细胞毒药物最常见的不良事件和管理建议。

图 24.2

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