结石成石机制：兰德尔的斑

Randall’s Plaques

Cite this chapter

Daudon, M., Traxer, O., Williams, J.C., Bazin, D.C. (2010). Randall’s Plaques. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_7

兰德尔的斑

Alexander Randall 在 1930 年代首次描述，在内髓间质中形成的碳酸磷灰石斑块，是草酸钙结石形成的主要原因。通过肾乳头的内窥镜检查观察到，至少 50% 的钙结石形成者（甚至超过 75% 的美国患者）在乳头上皮下方和表面处表现出这种钙化沉积物。另一方面，大多数自发排出的一水草酸钙结石表现出奇特的形态，暗示着兰德尔斑块的结石成核。由乳头状斑块形成的结石很容易通过显微镜检查识别，因为它们的表面存在凹陷的凹陷区（“脐带”），这对应于乳头尖端的附着位点。钙化沉积物的起源是深层薄亨利袢的基底膜。然后磷酸钙通过内髓质的间质扩散开来。这些斑块形成的机制尚未完全阐明。尿液的代谢检查表明高钙尿症的主要作用与高尿 pH 值和间质中高磷酸盐浓度一致，并可能与饮食有关。低尿量是另一个常见于患有兰德尔斑块形成结石的患者的因素。从组织和结石的电子显微镜中观察到，兰德尔斑块似乎可能在直小血管和集合管周围延伸。

1历史

七十年前，美国泌尿科医生亚历山大·  兰德尔  首次提出乳头状病理是肾结石的起源。在对 1,154 名未经选择的受试者进行尸检时检查肾脏时，他在其中 19.6% 中观察到一种特殊的病变，其形式为靠近乳头尖端的白色或奶油色小平坦区域，他称之为“斑块”。光镜显示这些斑块位于髓质内间质的乳头上皮下方，在管腔内未观察到。化学分析表明它们是由磷酸钙沉积物制成的。Randall 的假设，即此类沉积物将构成结石形成的病灶，通过在 65 个肾脏的乳头尖端发现附着在斑块上的小结石得到证实。即，在 5.6% 的肾单位中。此外，  7.1   )。

图 7.1

在凹陷区域（“脐带”）含有由碳磷灰石制成的白色 Randall 斑块（白色箭头）的 Whewellite 石

同一时期，其他作者在尸检研究中证实了兰德尔的发现。Rosenow  4  在 1,500 个尸检中发现 22.2% 的 239 个肾脏中有斑块，而 Anderson   5  在 1,500 个尸检中观察到 12% 的肾脏有斑块。在南非，Vermooten  6  检查了 1,060 对肾脏，并在 17.2% 的高加索人和仅 4.3% 的班图斯人中发现了兰德尔的斑块——这一发现与他观察到非洲裔当地人口中钙性肾结石的发病率低于高加索人的发现一致血统。

上皮下间质及胶原纤维可见乳头状钙化，集合管管腔内未见乳头状钙化。  7  在随后的四个十年中，这些开创性的工作在很大程度上被忽略了，但最近随着技术的发展，通过输尿管镜检查可以直接观察肾腔，人们对 Randall 斑块重新产生了兴趣。

2兰德尔斑块和脐结石的患病率

二十年前，西班牙泌尿科医生 Cifuentes-Delatte 及其同事通过扫描电子显微镜和 X 射线衍射结合红外光谱检查了 500 个连续结石，观察到 142 个结石（28.4%）表现出乳头状凹陷特征。  8  在这些脐状结石中的 61 个（43%）中，斑块通常由磷灰石制成，其中一些显示出钙化的集合管。  9

在过去 3 年中，Necker 医院结石实验室的 45,774 颗结石中，形态学检查结合傅里叶变换红外光谱 (FTIR) 确定了 8,916 颗 (19.5%) 脐结石，其中  10 颗  (92.5%) 由一水草酸钙制成如图  7.2  中观察到的， （COM，whewellite）或者纯的（图  7.1  ）或与草酸钙二水合物（COD，weddellite）混合。

图 7.2

高钙尿患者的草酸钙结石。这块石头是由whewellite（一水草酸钙）和weddellite（二水草酸钙）制成的，前者与兰德尔斑块（PR）接触

因此，大量患者的结石检查显示约 20% 的结石具有乳头状起源的典型脐部特征，其中 90% 的病例中磷酸钙（主要是碳磷灰石）是兰德尔斑块的主要成分。  10  值得注意的是，近年来发现有脐部的结石比 1980 年代初的发病率高出三倍，而且患者越来越年轻。  11  根据我们的经验，39% 自发排出的结石在其表面有典型的脐状突起，而 61% 排出的 COM 结石是脐状突起，并且是从 Randall 斑块发展而来的。

最近，在经皮肾镜取石术 (PCNL) 或输尿管镜手术期间对肾乳头进行详细的内窥镜检查，提供了在高度选择的患者系列中草酸钙结石的乳头状起源的直接证据。1997 年，Low 和 Stoller  12  观察到在接受 PCNL 或输尿管镜检查的 57 名结石形成者中，74% 的一个或多个乳头上存在 Randall 斑块，草酸钙结石的患病率为 88%。马特拉加等人。  13  通过数字成像检查了 23 名接受 PCNL 的特发性草酸钙肾结石患者的 172 个肾乳头。实际上，发现所有乳头（91%）都有斑块，一半的乳头附有结石。数字成像提供了结石附着在牙菌斑上的无可争辩的证据。此外，同一组显示，结石较多的患者也有较高比例的乳头被斑块覆盖。  14  然而，根据被调查的人群，可以观察到兰德尔斑块发生的流行病学差异。欧洲国家最近的报告表明，兰德尔的斑块在欧洲可能不如在美国常见。在意大利，Ruggera 等人。报道了在接受输尿管肾镜检查或经皮肾镜取石术和肾乳头活检的 27 名结石形成者中，有 44.4% 的人出现兰德尔斑块。  15

在法国，Traxer 等人。  脚注1  检查了 462 名接受柔性输尿管镜检查的肾结石或其他病理状况（尿路上皮肿瘤、输尿管狭窄或不明原因血尿）的患者的乳头形态。他们仅使用新一代的柔性输尿管肾镜检查来优化肾腔观察（ Flex- X 2 Karl Storz、DUR-8E GYRUS-ACMI、URFP5 Olympus）。

在这项研究中，他们描述了四种类型的兰德尔斑块（图  7.3  ）与肾乳头的正常方面进行比较。1型代表肾乳头表面非常微小的钙化。2型代表钙化占乳头表面不到三分之一。3型代表钙化占据乳头表面的至少三分之二。4型代表固定在肾乳头表面的结石。图  7.4  显示了正常乳头和不同程度的兰德尔斑块的示例。在覆盖乳头表面三分之二以上的宽斑块的情况下，可能会观察到特征性的凹陷（图  7.4  d)。使用新一代输尿管镜，现在可以观察固定在斑块上的结石（图  7.5  ）。

图 7.3

与磷酸钙沉积物覆盖的乳头表面相关的兰德尔斑块的示意图分类。所有的杯状体都可能同样受到兰德尔斑块的影响

图 7.4

( a ) 正常乳头；( b - d )：三个 CaOx 结石形成者乳头上的表面斑块（白色沉积物）数量增加；( b ) 中度磷酸钙沉积物散布在肾乳头表面的例子；( c ) 更丰富的沉积物覆盖不到三分之一的乳头表面；( d ) 广泛的兰德尔斑块覆盖超过乳头表面积的三分之二

图 7.5

两个钙结石固定在兰德尔斑块上的例子。( a ) 固定在兰德尔斑块上的小钙石（箭头）。注意右侧存在其他磷酸钙沉积物（箭头）。( b ) 一块石头（粗箭头），固定在兰德尔大牌匾的左侧。结石在输尿管镜检查过程中被打破。注意与结石锚定（细箭头）相对应的小组织损伤（红色区域）和覆盖乳头大表面区域的斑块（箭头） 。

在 289 名结石形成者中，他们在 57%（164 名患者）中发现了与一个或多个乳头上存在钙化相对应的 Randall 斑块。兰德尔斑块患者中有 64% 是男性。54% 的患者（上极、中极和下极）的所有肾乳头均出现兰德尔斑块。根据他们的分类，40% 的患者患有 1 型 Randall 斑块，26% 为 2 型，15% 为 3 型。19% 的患者观察到固定在肾乳头上的结石（4 型）。

在 173 名非结石形成患者中，只有 27%（48 名患者）可见此类斑块，重新分配如下：69% 的 1 型、10% 的 2 型、6% 的 3 型和 15% 的 4 型。兰德尔斑块出现在所有患者身上这些患者中有 62% 存在肾乳头。

因此，输尿管肾镜检查提供的证据表明，兰德尔斑块很常见，主要见于结石前患者，并且与结石形成高度相关。

由于输尿管软镜光学（数字技术）的新发展，对肾腔的探索越来越完整。这些改进使今天的泌尿科医生能够准确地描述肾内收集系统，特别是 Randall 斑块的类型和重新分配，这可能有助于评估特定患者结石复发的风险。

所有这些研究都验证甚至强化了 Randall 的开创性概念，即乳头状斑块是大部分肾结石的起源。

3兰德尔牌匾的由来

斑块的初始位置已显示在 Henlé 16  薄环的基底膜中，呈纳米范围内的小圆形颗粒形式，在透射电子显微镜下最清楚地看到同心矿物和有机层（图  7.6  和  7.7   ） ）。然后这些颗粒扩散到周围的间质空间，与 1 型胶原蛋白相关（图  7.8  ）。随后，颗粒与胶原蛋白以这样的方式融合在一起，使得矿物相被有机基质覆盖。值得注意的是，没有结石的斑块仍然被完整的上皮层覆盖，而上皮层本身被糖蛋白外壳覆盖。而失去上皮层的斑块则表明结石附着的部位。

图 7.6

光学显微镜观察到的 CaOx 患者乳头状组织中钙沉积的初始部位和大小。在基底膜中发现了结晶物质的位点（箭头），靠近 Henle 薄环的胶原蛋白。间质中也可见钙沉积。  放大倍率 × 1,000（经17  许可转载）

图 7.7

通过透射电子显微镜观察，Henle 薄环的基底膜中钙沉积的方面。结晶材料显示为由同心交替的透明（矿物）和深色（有机材料）层组成的小球。放大倍率 × 15,600。插图，图像证实晶体部位与亨利胶原的薄环有关。  放大倍率 × 25,000（经17  许可转载）

图 7.8

低倍光学显微镜下观察到的草酸钙结石患者的乳头状活检标本。钙沉积位点（箭头）用 Yasue 金属置换法为钙组织化学染成黑色。  放大倍率 × 100（经17  许可转载）

通过高分辨率显微 FTIR 和电子衍射，斑块颗粒的矿物成分被鉴定为磷灰石形式的磷酸钙。  16  相反，虽然结石是由草酸钙制成的，但在肾间质或斑块中从未发现草酸盐晶体。  16   ,   18  通过免疫化学，斑块的有机成分显示含有骨桥蛋白  19  和间α-胰蛋白酶抑制剂重链  3。20

4斑块伴生石的形成机制

草酸钙结石在磷灰石斑块上生长的机制已通过研究小结石中的斑块-结石界面的超微结构得到阐明，这些小结石可以连同其下层的乳头状组织一起被提取。  18  乳头状上皮在附着位点被破坏。裸露的斑块被磷灰石晶体和有机材料交替层的带状层覆盖，在其外表面上发现纯草酸钙晶体，如 FTIR 所示。免疫组织化学显示骨桥蛋白同时存在于斑块、界面和结石中，而 Tamm-Horsfall 蛋白仅存在于界面的尿液侧。因此，存在于斑块表面的蛋白质材料作为草酸钙晶体粘附的锚定点，随后草酸钙晶体的附着和结石形成。  21   ,   22

图  7.9  中总结的这种成岩机制似乎是特发性草酸钙结石所独有的。事实上，肥胖患者在减肥手术后形成的草酸钙结石，或在其他患者身上形成的透钙石结石，表现出不同的组织病理学发现。  17  肥胖患者在搭桥手术后形成的钙结石在集合管腔内有磷灰石晶体，伴有细胞损伤，但在间质中没有，也没有可见的乳头状斑块。  16  粗晶石形成者的肾脏变化更为严重，包括 Randall 斑块和 Bellini 导管中的黄色腔内磷灰石沉积物，  23  正如 Randall 已经报道的他的 2 型斑块形式。  3  此外，在原发性甲状旁腺功能亢进症和磷酸钙结石患者中，Evan 等人。  24  最近报道了丰富的磷灰石沉积物堵塞扩张的集合管，以及带有附石的兰德尔斑块间质沉积物，因此表明这两种模式可能根据病因因素共存。

图 7.9

从兰德尔斑块形成草酸钙结石的连续步骤示意图。[ ] 表示相应溶质的浓度；CaOx SS = 草酸钙过饱和度

通过扫描电子显微镜 (SEM) 结合 FTIR 分析对存在于乳头状结石脐部的 Randall 斑块进行研究，使我们能够在介观尺度上更好地表征斑块的结构。特别是，这些技术允许人们识别涉及牙菌斑组成的各种类型的矿物质，即碳磷灰石，这是最常见的相，以及其他磷酸钙，例如无定形碳酸钙磷酸钙、白磷灰石、透钙磷石；有时还有嘌呤，如尿酸氢钠或尿酸；显然是 COM 和 COD。这些技术还允许确定斑块中成分的相应定位。通过光学显微镜、FTIR 和 SEM 检查了总共 25 颗草酸钙肾结石。如图  7.10  ，锚定在结石上的斑块可能很小，或者相比之下更大，含有钙化的肾小管。

图 7.10

扫描电子显微照片显示了两个由 Randall 斑块形成的一水草酸钙结石示例：( a )在自发通过的结石表面观察到的小斑块（箭头）；( b )输尿管镜检查取出的结石表面有大量钙化小管（箭头）的斑块。

提出了三个主要意见。首先，通过对锚定在自发通过的草酸钙结石上的兰德尔斑块的 SEM 检查观察到（图  7.11  ），可能来自邻近集合管的碳酸磷灰石的磷酸钙沉积物可能覆盖乳头状上皮细胞的表面。其次，附着在碳磷灰石上的草酸钙结石（由 COM 或以 COD 为主要成分）的第一矿物相几乎总是 COM。如图  7.12所示  ，大的随机取向的 COM 晶体被困在一个由嵌入蛋白质中的碳磷灰石晶体构成的相上，充当“胶水”。即使在由一水合物和二水合物混合物制成的石头中，非常大的 COD 八面体晶体在视觉上也悬挂在 COM 晶体层上。碳磷灰石晶体和草酸钙晶体之间的这种尺寸差异，以及插入到碳磷灰石 Randall 斑块上的 COM 或 COD 晶体的随机分布，使得草酸钙晶体在磷酸钙晶体上外延生长的假设不太可能，这与由结晶研究的其他作者。  25、26  相反  ，它们支持蛋白质界面在两种矿物相之间的作用，正如 Evan 等人所建议的那样。  18  第三，几个脐状草酸钙结石表现出磷酸钙斑块以及空的或填充的圆柱形通道（图  7.11  ），这对应于钙化的贝里尼导管和嵌入广泛斑块中的血管，前者要么是空的，要么充满了碳磷灰石。后一种情况表明双重成岩机制的干预，包括间质和管腔磷酸钙颗粒沉积，如磷钙石形成器所示。  23

图 7.11

锚定在草酸钙一水合物结石上的兰德尔斑块的扫描电子显微照片。斑块表现为复杂的结构，包含钙化的小管和血管（白色箭头），以及由碳磷灰石塞填充的小管（红色箭头）。斑块的光滑部分（白色箭头）表明可能从邻近的小管发出的一层碳磷灰石覆盖了乳头上皮

图 7.12

通过扫描电子显微镜观察到的兰德尔斑块和一水草酸钙结石之间的界面区域。显微照片显示随机分布的一水草酸钙晶体（右）被困在兰德尔斑块（左）的碳磷灰石中。注意碳磷灰石小球（黑色细 箭头）的存在，由非结构化材料连接，红外光谱鉴定为蛋白质（白色箭头），它充当固定 CaOx 晶体的胶水（红色粗 箭头）

检查带有 Randall 斑块的结石的一种有趣方法是使用显微 CT 分析结石。  27   ,   28  这种非破坏性技术提供了可视化结石成分和成分分布的机会，并提供了非常漂亮的兰德尔斑块图像，即使斑块被草酸钙层覆盖。基于 3D 重建，可以准确地获得结石形态，如图 1 和图 2 所示。  7.7  至  7.13  。该图显示了已经描述的兰德尔斑块上形成的石头的几个特征。石头的碳磷灰石区域特别显眼，因为它的磷酸钙含量使其比其他石头矿物更好地吸收 X 射线。  29  请注意，在面板 A 中，碳磷灰石区域很好地延伸到石头中，这与 Evan 等人所述从尿液中添加磷灰石是一致的。  18  在图 B 中，可以看到该碳磷灰石区域暴露在石头的凹形区域内，石头附着在乳头状斑块上。无法确定（至少目前）这个碳磷灰石区域的哪一部分可能是由从肾组织脱落的兰德尔斑块组成的，而且这块小石头没有显示出碳磷灰石区域钙化小管的证据（见下文），有时可以使用微型 CT 或其他技术（如扫描电子显微镜）进行可视化。

图 7.13

兰德尔斑块形成的草酸钙结石的显微 CT 图像

在面板 A 中显示的石材切片中，还可以看到铺设在碳磷灰石区域上的第一种材料是 COM，它显示出比 COD 稍大的 X 射线衰减，COD 在石头的表面。

事实上，兰德尔斑块的扫描电子显微镜检查提供的证据表明，在草酸钙结石表面观察到的大多数斑块是三重机制的结果：

• 首先，碳磷灰石的间质沉积开始于长亨利袢的基底膜，如 Evan 等人16所示，然后在内髓中向直肠血管、肾小管和乳头上皮扩散。

• 其次，在上皮细胞破裂后，沉积物可能被新的磷酸钙沉积物和源自尿液的大分子的叠层覆盖18

• 最后，正如我们的 SEM 照片和来自脐尿 COM 结石的 Randall 斑块的红外分析所表明的，斑块可能积聚从局部远端小管腔排出的磷酸钙沉积物，也可能由邻近远端小管的碳磷灰石栓形成。图7.11 )

此外，显微照片表明，Randall 斑块覆盖的大多数肾小管都被碳酸磷灰石沉积物包围，这会损害肾小管和间质之间的交换，可能使肾小管失去功能。如图  7.11所示  ，当结石脱离乳头时，它会拉出小管的钙化末端，从而对组织造成不可逆转的损伤。这些观察结果有助于解释为什么 Randall 斑块中的碳酸磷灰石的碳化率显着变化，正如红外分析所观察到的那样。实际上，在 416 块带有碳磷灰石 Randall 斑块的脐带状结石中，我们发现 47% 的病例碳化率较高（≥20%），这与碳酸氢盐浓度较高的髓质中的物理化学条件一致。然而，在 35% 的情况下，碳酸化率低于 15%，甚至在 17% 的情况下低于 9%。这种低碳酸盐含量表明相应的碳磷灰石，或至少一部分，

兰德尔斑块形成的5 个风险因素

在他们对 15 名复发性特发性纯草酸钙肾结石患者的初步研究中，Evan 等人。  16  观察到，与正常受试者相比，他们的尿钙水平更高，草酸钙和磷酸钙过饱和。在同一组中，Kuo 等人。  30  分析了 14 名特发性草酸钙结石形成者和 4 名对照者中斑块占据的乳头表面分数与泌尿参数之间的相关性。每日尿量低和每日钙排泄量高是与增加斑块覆盖率显着相关的唯一参数。因此，Kim 等人。  14  表明结石形成与兰德尔斑块的乳头状表面覆盖率成正比。这一发现与特发性草酸钙结石形成者中特发性高钙尿症的高患病率一致。  31  此外，Curhan 等人。  32  确定每日尿量和钙排泄是与结石发病率显着相关的唯一参数；我们确定每日尿量低于 2 L 和尿钙浓度高于 3.8 mmol/L 是与特发性草酸钙结石形成者草酸钙晶体形成和结石复发相关的唯一参数。  33

内髓质间质的物理化学环境有利于亨利袢尖端周围的磷酸钙过饱和，尤其是在存在高钙尿症和低尿量的情况下。事实上，在抗利尿的情况下，髓质内的 pH 值增加，以及间质中的钙和磷酸盐浓度增加，  34、35  从而  有  利于磷酸钙的沉淀。  36  此外，在抗利尿期间，内髓质中的透明质酸含量降低，  37  从而降低了其作为结晶抑制剂的有效性，  38   ,   39  由于其作为机械渗透传感器的特性，导致间质中溶质浓度增加。  40  在没有合适的 Randall 斑块动物模型的情况下，  21  导致小碳磷灰石颗粒沉积在 Henlé 薄环基底膜中的密切分子机制仍有待阐明。事实上，这些颗粒与所谓的纳米细菌非常相似，最近发现它们是由胎球蛋白（“纳米子”）（而不是活生物体）制成的自我繁殖矿物复合物，正如 Raoult 等人最近所显示的，  41  和在人肾结石中证实了胎球蛋白和纳米粒子。

由于胎球蛋白在组织矿化中起调节作用，因此这一发现表明，在亨利袢的上皮细胞中形成磷灰石颗粒可能代表了肾脏中的上皮-间质转分化过程，正如已经在动脉壁中观察到的那样。  42  导致这种石材成型过程的因素仍有待阐明。

6对临床实践的启示

最近 Randall 斑块在草酸钙结石形成中的重要作用的证明，对于更好地了解结石形成过程和肾结石患者的临床管理具有重要意义。

只有当结石治疗需要 PCNL 或输尿管镜检查时，才能直接观察肾乳头，而近 80% 的草酸钙结石会自发排出。因此，结石的形态学检查是识别反映乳头状起源的脐状结石的一种简单而可靠的方法。  10   ,   43   ,   44  此外，斑块和石头其他部分的 FTIR 分析提供了关于斑块本身和石头周围部分的成分的信息。

鉴于高尿钙浓度与 Randall 斑块的存在之间的密切关系，在脐状草酸钙结石中发现碳磷灰石斑块使人们倾向于潜在的高钙尿症和/或低液体摄入（这本身会增加尿钙和草酸盐的浓度）。

然而，并非所有高钙尿患者形成的草酸钙结石都有脐部。因此，还应寻找导致间质 pH 值增加的其他因素，例如钾耗竭  36 。

7结论

总之，Randall 斑块作为草酸钙结石形成的起始因素与高钙尿症重新引起了人们的兴趣。Randall 斑块由碳磷灰石制成，在乳突顶端突出，一水草酸钙晶体粘附并生长在其上。因此，在 Randall 斑块上形成的草酸钙结石表现出特征性的凹陷（“脐状突起”），很容易通过结石的形态学检查检测到。除了高草酸尿症外，这种发现还有助于在草酸钙结石形成物中寻找高钙尿症。

打赏