口服SERD的「戏剧性一周」：医药巨头正式宣告计划失败；TA却高歌猛进，进入胜利倒计时...

8月17日，赛诺菲正式宣布，将终止在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）amcenestrant的全球临床开发计划。

同在上周， FDA接受口服SERD艾拉司群（elacestrant）的新药申请，并授予其治疗雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌患者的优先审查，2023年2月17日为PDUFA日期。

同样是被寄予厚望的新一代“明星”SERD，一位高歌猛进剑指 “口服首个”，另一位沉沙折戟彻底告别舞台，到底发生了什么呢？

接连失败.

有力竞争者黯然退出

Amcenestrant的研发被彻底叫停的决定来自AMEERA-5试验预先指定的中期分析结果。该III期临床试验评估了amcenestrant联合哌柏西利 (Ibrance)对比来曲唑(Femara)联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。

共1068例患者按1:1随机分组，接受口服amcenestrant+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR）和临床获益率（CBR）。

在得知amcenestrant+哌柏西利组合与对照组相比不满足继续试验的预先规定边界后，数据监测委员会建议停止试验。赛诺菲表示将继续审查数据，并将在将来公布结果。但其他关于amcenestrant的研究，包括评估amcenestrant应用于早期乳腺癌的AMEERA-6也将被终止。

AMEERA-6 试验是一项随机、双盲研究，评估了因毒性而停止辅助芳香酶抑制剂治疗的激素受体阳性早期乳腺癌患者的 amcenestan对比他莫昔芬的效果，主要终点是侵袭性无癌生存期，次要终点是侵袭性无病生存期、OS、远处无复发生存期、局部区域无复发生存期和安全性。

而在今年3月， amcenestrant在用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究宣告失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestrant单药治疗未达到改善PFS的主要终点，成为了首个在关键临床中披露阴性数据的口服SERD。

AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括OS、ORR、疾病控制率（DCR）、CBR、DoR以及安全性和生活质量评估。

依然给力.

“老大哥”表现持续亮眼

EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次400 mg口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线ET并使用过CDK4/6i的患者，患者随机接受艾拉司群或研究者选择ET（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。研究还根据 ESR1 突变状态、内脏转移和既往氟维司群治疗对患者进行分层分析。

中位随访15.5个月。总人群中艾拉司群与标准治疗相比，中位PFS 2.79月vs1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 ，95% CI：0.552～0.88；P=0.0018）。在一项里程碑式分析中，艾拉司群组（n = 239）的6个月PFS率为34.5%（95%CI，27.2%-41.5%），而SOC（n = 238）为20.4%（95%CI，14.1%-26.7%）。12个月PFS率分别为22.3%（95%CI，15.2%-29.4%）和9.4%（95%CI，4.0%-14.8%）。

ESR1突变人群的艾拉司群与标准治疗相比，中位PFS 3.78月vs1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 ，95% CI：0.387～0.768；P=0.0005）。艾拉司群和SOC组的6个月PFS率分别为40.8% （95% CI， 30.1%-51.4%）和19.1% （95% CI， 10.5%-27.8%），12个月PFS率分别为26.8% （95% CI， 16.2%-37.4%）和8.2% （95% CI， 1.3%-15.1%）。

无论是总人群还是ESR1突变亚组人群，艾拉司群均可延长患者PFS！

在安全性方面，在意向治疗人群中，使用艾拉司群的最常见全等级不良反应（AE）包括恶心（35.0%）、疲劳（19.0%）、呕吐（19.0%）、食欲下降（14.8%）和关节痛（14.3%）。最常见的3/4级AE是恶心（2.5%）和关节痛（2.5%）。

两组患者的停药率相当：艾拉司群组15例（6.3%），SOC组10例（4.4%），两组均未造成死亡。

这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。

介绍

ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。

SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。