抗癌好药特泊替尼，MET基因扩增可用这款药

作为全球首个获批治疗携带MET14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌的口服MET抑制剂，特泊替尼落地博鳌乐城先行区，并且被纳入“乐城全球特药险2021版”及”北京普惠健康保”，上海市“沪惠保2022版”的赔付药品清单。（详细信息见：抗癌好药、每日一次口服MET抑制剂特泊替尼重磅登陆乐城先行区）。今天，小编继续为您分享特泊替尼的最新信息。

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MET基因突变简介

基因检测已经成为肿瘤精准医疗时代的关键词，当一个患者确诊肿瘤，我们都会想知道，有没有基因突变？对于非小细胞肺癌（NSCLC）来讲，除了我们熟知的EGFR、ALK、ROS1这些突变外，还有一种更为复杂的突变，那就是MET。

说MET复杂，首先是因为这个驱动基因的异常，并不能单纯用“阳性”或“阴性”突变来表示。MET基因异常形式多达四种：MET扩增、MET14外显子跳跃突变、MET蛋白过表达、MET融合[1]。其次，MET基因异常可以原发存在，或在应用其他靶向药耐药时作为耐药机制出现。

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MET基因异常的临床意义和检测方法

无论何种形式的MET基因异常，作为原癌基因，MET通路的异常活化，会导致下游增殖信号的传导，引起细胞异常增殖、分裂、血管生成，这些都会促进肿瘤发展。

MET扩增和MET14号外显子跳跃突变是常见的突变类型，但不同的是：MET扩增常常作为EGFR-TKI耐药的分子机制（图1）[2]，在少数情况下作为肺癌驱动因素；而MET14外显子跳跃突变则常为原发性，是肺癌确切的驱动基因。在进行基因检测时，这两种形式往往都会涉及到。

MET扩增的检测包括荧光原位杂交（FISH）、高通量基因测序（NGS）等，其中荧光原位杂交（FISH）最为稳定可靠。最近，中国的病理学家和临床专家起草了中国第一个MET检测共识，将于近期发表，倍加期待。

图1. EGFR突变NSCLC一线接受奥希替尼的耐药机制[2]

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在克服MET扩增导致的EGFR-TKI耐药方面，特泊替尼有越来越多的数据证实其疗效

特泊替尼（Tepotinib）是全球首个获批的高选择性口服MET抑制剂，在针对EGFR-TKI耐药后出现MET扩增和本身就存在MET14外显子跳跃突变方面，都具有很好的疗效。目前来讲，由于EGFR-TKI用药人数众多，耐药后出现MET扩增急需进一步治疗的患者数目更大。那么，特泊替尼对克服MET扩增导致的EGFR-TKI耐药究竟有什么作用呢？

INSIGHT：特泊替尼有效克服MET扩增导致的吉非替尼耐药[3,4]

吉非替尼（Gefitinib）是第一代EGFR-TKI，在用药10~12个月时，常常出现耐药。其中，MET扩增是常见的获得性耐药原因。在此基础上应用针对MET扩增的特泊替尼，能否克服这种耐药呢？我国著名肺癌学者吴一龙教授团队通过INSIGHT研究（NCT01982955）给出了答案。

与化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼能显著改善患者无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率和缓解持续时间。化疗组中位PFS仅有4.2个月，而特泊替尼联合吉非替尼能延长至16.6个月，是化疗组的4倍！对OS来说，特泊替尼联合吉非替尼组的中位OS长达37.3个月（化疗组仅为13.1个月），意味着半数以上患者生存能超过3年（图2）[3,4]。而安全性方面，特泊替尼联合吉非替尼整体安全性可控，能为持久疗效保驾护航。

图2. INSIGHT研究最终分析的PFS（左）和OS（右）生存曲线[4]

INSIGHT 2：特泊替尼克服MET扩增导致的奥希替尼耐药疗效初显，后续结果值得期待

奥希替尼（Osimertinib）作为第三代EGFR-TKI，一线治疗后MET扩增的发生率可高达15%。特泊替尼能否帮助克服这一类型耐药呢？

INSIGHT 2（NCT03940703）是一项全球开放性II期临床研究，已于2019年9月启动，旨在评估特泊替尼（500mg每日一次）联合奥希替尼（80mg每日一次）用于因MET扩增而对一线奥希替尼产生获得性耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。该研究仍在进行中，初步数据可观，我们期待其后续结果的报道。

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如何参加特泊替尼临床试验？

最近有一项特泊替尼+奥希替尼用于对既往一线奥希替尼治疗获得性耐药后MET 扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌临床试验，充分尊重并考虑患者的获益，参与临床试验的患者，成功入组的都可以免费使用药物，相应的检查费予以报销。其主要入组要求是：

主要入选标准

1. 局部晚期或转移性NSCLC（通过组织学或细胞学证实），同时有记录的EGFR活化突变；

2. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1且最低预期寿命为12周；

3. 对既往EGFR-TKI治疗具有获得性耐药。受试者必须符合以下两个标准：有既往EGFR-TKI治疗疾病进展的影像学证据；

• 在既往奥希替尼治疗期间记录到客观临床获益（定义为部分或完全影像学缓解），或开始既往奥希替尼治疗后出现持久疾病稳定（SD）（SD应持续>6个月）。

4. 仅接受过奥希替尼作为非根治性的针对晚期或转移性NSCLC的一线治疗； 

5. 使用FISH检测（中心或当地实验室）肿瘤组织（TBx）或基于中心实验室的血液NGS（LBx）确定的MET扩增；

6. 任何其他可能适用于方案的纳入标准。

主要排除标准

1. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究干预开始前至少2周内无症状、稳定或不需要类固醇治疗；

2. 根据NCI-CTCAE第5版，先前抗癌治疗产生的任何2级或以上未消退毒性，脱发除外；

3. 血液，肝和肾功能低下；

4. ILD或间质性肺炎史，包括需要类固醇治疗的放射性肺炎；

5. 心脏功能受损；

6. 标准治疗控制不佳的高血压（未稳定至<150/90 mmHg）；

7. 存在奥希替尼给药的禁忌症；

8. 主要研究者认为妨碍受试者参加本研究的任何其他原因。

在哪些医院可以参加呢？小编给大家列出可以联系的医院及相关信息：

根据防疫的要求临床试验的医院可能会做动态调整，欢迎大家做进一步了解。