小儿术前镇静药选咪达唑仑或右美，对围术期呼吸系统不良事件有何影响？

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即将做手术的小朋友们术前往往伴随严重的焦虑、恐惧等情绪，此外术前交感神经兴奋以及腺体分泌导致呼吸道分泌物增加等因素使得围术期呼吸系统不良事件（Perioperative respiratory adverse events, PRAEs）的发生风险进一步提高。

接受扁桃体腺样体切除术的患儿PRAEs的发生率高达50%，虽然术前镇静的应用越来越普遍，但目前关于术前镇静药对PRAEs的影响仍不明确。

咪达唑仑和右美托咪定都是常见的『术前镇静药』，有研究报道右美托咪定对PRAEs可能有保护作用，而咪达唑仑对PRAEs的影响是好是坏，目前只有观察性研究给出了相互矛盾的结论。

为此，徐州医科大学附属医院张月英研究团队进行了一项RCT研究，探索术前镇静药对PRAEs的具体影响。该研究成果发表在《JAMA Network Open》杂志上。

  研究方法  

纳入标准：ASA分级 Ⅰ-Ⅱ 级；年龄 0-12 岁；择期在全麻下行扁桃体伴或不伴腺样体切除术患者。

排除标准：已知的心肺疾病（如未纠正的先天性心脏病、原发性或继发性肺动脉高压、肿瘤或结构性肺疾病）；神经肌肉疾病；体重指数大于30kg/m2；严重的上呼吸道感染且麻醉医师建议推迟手术；对咪达唑仑或右美托咪定过敏；父母或监护人拒绝参与。

干预措施：符合条件的患儿被随机分配到3组，每组128例，在术前30分钟经鼻滴入相应制剂。

N组：术前30min接受生理盐水1ml滴鼻。

M组：术前30min接受咪达唑仑0.1mg/kg，稀释至1ml滴鼻，最大剂量5mg。

D组：术前30min接受右美托咪定2.0μg/kg，稀释至1ml滴鼻，最大剂量100μg

主要结局指标是围术期呼吸系统不良事件发生率。次要结局指标包括每一项呼吸系统不良事件的发生率、不同时期（诱导期和苏醒期）呼吸系统不良事件的发生率、入室时的镇静效果（Funk评分）、术后谵妄躁动评分（PAED评分）、疼痛评分（Wong-Baker评分）、拔管时间、拔管后出PACU时间、非呼吸系统不良事件。

呼吸系统不良事件定义  

1. 喉痉挛：轻度：吸气时呈现喉鸣音；中度：吸气和呼气都出现喉鸣音；重度：声门紧闭气道完全堵塞。

2. 支气管痉挛：呼气性呼吸困难，呼气期延长，常伴哮鸣音，心率加快甚至心律失常；

3. 氧饱和度降低：SpO2≤95%超过10s或SpO2＜90%；

4. 长时间咳嗽：超过10S的剧烈持续咳嗽；

5. 气道阻塞：伴有鼾声和(或)呼吸困难的气道阻塞；

6. 喘鸣：术后呼吸音高调。

结果分析    

研究共纳入384名患儿，最终373名患儿纳入意向性分析。三组患者的基线特征如表1所示。

表1：三组患者的基线特征

N(生理盐水)、M（咪达唑仑）、D（右美托咪定）三组围术期呼吸系统不良事件的发生率分别为40.8%，56.5%，24.7%。在校正之前M组的发生率高于N组（OR：1.88），D组的发生率低于N组（OR：0.46），且D组的发生率显著低于M组（OR：4.06）。

使用多重回归分析对年龄、性别、ASA分级、体重指数、OSA、上呼吸道感染和被动吸烟进行校正后，三组呼吸系统不良事件发生率的差异仍然存在，M组和N组比较(aOR：1.99)，D组与N组比较(aOR：0.45)，D组与M组相比(aOR：4.44)，三组间PRAEs发生情况及两两比较的结果见表2。

表2详细报道了围术期每一项呼吸系统不良事件在三组的发生情况，对于严重的呼吸系统不良事件（喉痉挛与支气管痉挛），M组的发生率更高，但差异均无统计学意义（P＞0.017）；M组与N组相比，氧饱和度降低的发生率更高（P＜0.017）；而D组与N、M组相比咳嗽和氧饱和度降低的发生率更低（P＜0.017）。

表2：三组患者围术期不良事件发生率比较

三组患者发生呼吸系统不良事件的风险在诱导期几乎无差异（P＞0.017），而在苏醒期的表现与围术期基本一致，详见表3。

表3：诱导期及苏醒期三组围术期不良事件发生率

三组间wong-baker评分、PAED评分差异无统计学意义（P＞0.017），但三组需要补救镇痛的患儿数量不同，D组相比N、M组需要镇痛的患儿数量更低（P＜0.017）。D组发生苏醒期躁动的患儿数量相比N、M组更少，差异有统计学意义（P＜0.017）。

术后拔管时间、拔管后出PACU时间以及术后住院时间三组之间差异无统计学意义（P＞0.017），术后发生呕吐的患者三组间无明显差异，三组均未观察到其他不良事件发生。

精彩讨论  

扁桃体腺样体切除术是儿科最常见的手术类型之一，气道内手术的直接创伤可导致上呼吸道及周围组织肿胀、分泌物滞留在气道内等因素增加了呼吸系统不良事件发生风险。随着越来越多的小儿患者开始应用术前镇静，但术前镇静药对呼吸系统不良事件的影响仍不明确。

本研究结果发现术前应用咪达唑仑镇静的患儿发生PRAEs的风险更高，既往有多项体外研究表明咪达唑仑对气道收缩有保护作用，可以松弛痉挛性气道平滑肌，并在动物实验中证实咪达唑仑具有体外支气管扩张作用，因此咪达唑仑对支气管痉挛可能有保护作用。

研究中可能因为支气管痉挛发生率太低，这种保护作用并未完全显现出来。咪达唑仑可增加氧饱和度降低的发生风险，并且有引起喉痉挛和气道阻塞的趋势，而目前关于咪达唑仑作用机制的研究只是针对支气管痉挛，对其他不良事件的影响如何尚不清楚，我们猜想这种表现可能与咪达唑仑的矛盾反应有关，而欲明确其机制需要更多的实验进行进一步的探索。

术前经鼻应用右美托咪定可显著降低PRAEs的发生率，特别是氧饱和度降低和咳嗽的发生率。

这种『保护作用』可能有以下几种机制：

• 首先右美托咪定可能增加了麻醉深度，从而减少了气道反射；

• 其次右美托咪定对气道平滑肌有直接作用，可以松弛气道平滑肌和抑制咳嗽；

• 最后右美托咪定可能参与了炎症调节。

研究还发现各组间需要术后补救镇痛的患者数量有所不同，显示D组与N、M组之间存在差异（P＜0.017）。在研究中右美组对芬太尼补救镇痛的需求减少了，因为右美托咪定具有轻度的镇痛作用。

然而，芬太尼的使用也可能导致咳嗽和呼吸抑制。因此右美托咪定也可能通过减少芬太尼的使用来减少咳嗽和氧饱和度降低的发生率。

三组患者在诱导期呼吸系统不良事件的总发生率差异无统计学意义，可能是因为术前常规进行预充氧，大大降低了诱导期间氧饱和度降低的发生率，而氧饱和度降低是最常见的呼吸系统不良事件。

由于常规使用气管导管进行气道管理，在维持期间几乎没有观察到呼吸系统不良事件。而在苏醒期，麻醉药和肌松药逐渐消除，患者苏醒时可能伴有不同程度的药物代谢不全，以及小儿患者特殊的生理和解剖特点，使其发生呼吸系统不良事件的风险更高。

最终结论  

术前经鼻应用咪达唑仑与生理盐水对照组相比会增加围术期呼吸系统不良事件的发生率。术前经鼻应用右美托咪定与生理盐水对照组相比可显著降低围术期呼吸系统不良事件的发生率，尤其使氧饱和度降低和咳嗽的发生率减少。

张月英（通讯作者） 主任医师、副教授，硕士生导师，徐州医科大学附属医院儿科麻醉学组组长，中华医学会麻醉分会全国小儿麻醉学组委员。发表论文三十余篇，其中以一作或通讯发表SCI 6篇，累计影响因子28.08分。

刘鹤（共同通讯） 纽约大学阿布扎比分校博士后，湖州市中心医院麻醉科副主任医师、学术副主任，浙江大学医学院博士生导师，徐州医科大学/湖州师范学院医学院硕士生导师。   浙江省医师协会麻醉学分会青年委员，主持国家自然科学基金面上/青年基金项目、浙江省自然科学基金探索项目、江苏省自然科学基金面上项目。   发表论文四十余篇，其中SCI 收录二十余篇，参编英文专著2部（Springer Nature出版社），中文专著1部。  

  内容 | 沈方明

   审核 | Doc.张

编辑 | 蔡蔡

转 载 声 明

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