姜尔烈教授：高危AML造血干细胞移植体系之探索

急性髓系白血病（AML）是造血干细胞移植的绝对适应证，但移植后复发是临床中长久以来难以跨越的阻碍。据国际骨髓移植登记处的研究显示，高危AML患者移植后2年复发率高达37.5%[1]。

其中，具有预后不良的分子遗传学特征的AML患者是移植后复发的高危人群，在诊断时要予以注意；在诱导和巩固治疗中持续微小残留病灶（MRD）阳性的患者在移植后也有着较高的复发率，有研究显示，MRD阳性患者移植后3年复发率高达40%左右[2]；此外，另一类更加棘手的是在治疗时没有获得血液学缓解的难治/复发AML患者，这类患者移植相关死亡率高，移植后复发率高，3年无病生存率（DFS）不足30%。因此，建立高危AML造血干细胞移植体系是临床中亟待解决的问题。本期【博医荟·大咖荟客室】特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心姜尔烈教授就高危AML造血干细胞移植体系的探索之路分享学术观点，解读前沿进展，指导临床实践。

二线诱导治疗

在移植前，最理想的状态是实现MRD阴性或血液学完全缓解。

因此，如果在诱导治疗时发现MRD持续阳性或者未达到缓解，要及时调整治疗策略，在二线选择强度更高的治疗方案。

常用的二线化疗方案有FLAG方案和MEC方案，但既往临床研究数据显示其缓解率仍未超过60%，部分难以耐受高强度治疗的患者也无法应用此类化疗方案。靶向治疗的不断上市，为AML治疗带来了新的契机。

FLT3抑制剂、IDH抑制剂、CD33单抗等靶向药物在难治/复发AML患者中均开展了临床研究，尽管其单药的缓解率仅30%左右，但联合治疗显著地提高了治疗的效果。

AML多种突变会导致BCL-2上调，BCL-2抑制剂能够消除基因突变导致的肿瘤细胞抗凋亡作用。维奈克拉是一种选择性BCL-2抑制剂，联合阿扎胞苷可显著提高AML患者的缓解率，并且亚组分析显示，联合治疗在IDH2/3、FLT3、NPM1和TP53突变中均具有较高的缓解率[3]。

此外，靶向+靶向的联合治疗方案同样也具有临床潜力。维奈克拉联合FLT3抑制剂吉瑞替尼的Ib期研究中，FLT3突变的难治/复发AML患者缓解率可高达76%，在既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者中更是高达80%[4]。

总而言之，高危患者在移植前的诱导治疗中可以选择多种联合治疗方案，但在选择方案时要充分考虑患者的耐受性以及既往的治疗方案。

但诱导治疗要适度，长疗程的诱导治疗可能提高移植相关死亡率，患者若在2个疗程的二线诱导治疗后仍未获得缓解，则需进行挽救性移植。

移植前预处理方案

挽救性移植用于AML的效果并不尽如人意，移植后3年总生存（OS）率不足30%。

对于该类患者，加强的预处理方案可能提高患者的生存，但与此同时，还需权衡强度增加后的药物毒性，以及可能造成的移植相关死亡和移植抗宿主病。浙江大学附属第一医院开展了一项研究，探索了以克拉屈滨为基础的高强度诱导治疗AML的疗效（图1），显示2年OS率和DFS率分别为62.5%和50.5%[5]。

尽管这一数据展现了良好的效果，但该研究入组人群年龄较轻，高龄AML患者可能难以耐受如此高强度的治疗。

中国医学科学院血液病医院为探索在难治/复发患者中的诱导治疗方案开展了一项多中心临床研究，研究应用含美法仑的预处理方案（图2），结果显示该方案效果良好，1年DFS率为66.7%。研究中患者不良反应发生率与以往相似，整体安全性良好。

图1：以克拉屈滨为基础的高强度诱导治疗

图2：含美法仑的预处理方案

BCL-2抑制剂在AML患者移植前预处理中的应用也正在广泛开展。一项应用化疗+维奈克拉减低强度预处理方案的研究显示，1年OS率和PFS率达到72%和55%，但由于维奈克拉剂量较低（200mg，7d），因此1年复发率较高[6]。

中国医学科学院血液病医院正在开展一项BCL-2抑制剂维奈克拉联合地西他滨为基础的预处理方案在老年高危AML移植的研究，其中应用400mg维奈克拉（14d），期待能够获得理想的结果。

维持治疗

对于难治/复发AML患者，尽管采用高强度的预处理方案，但仍会有20%左右的患者会在移植后复发。

因此，这部分患者移植后的维持治疗十分关键，治疗的时机需要提前，药物的选择也需要更加慎重。

TKI类药物用于难治/复发AML患者维持治疗的疗效较为肯定，在多项研究中取得满意的结果，但单药TKI的疗效仍存在争议。

II期SORMAIN研究显示，具有FLT3-ITD的AML患者经造血干细胞移植后，索拉非尼维持治疗患者的无复发生存期显著延长，但长期随访结果显示索拉非尼与安慰剂组在40个月左右的复发率接近，移植前MRD阳性与复发和死亡显著相关， 这也提示临床中对具有FLT3-ITD高危因素的患者需探索更加高效的维持治疗方案。

此外， 多项研究正在探索新一代FLT3 TKI吉瑞替尼在难治/复发AML患者维持治疗中的疗效，从目前报道的病例来看，吉瑞替尼具有较好的疗效和安全性。去甲基化药物同样具有潜力，一项研究显示地西他滨联合rhG-CSF用于难治/复发AML维持治疗的疗效突出，2年复发率为15%[7]。

在AML药物百花齐放的时代，高危AML造血干细胞移植患者的管理有更多可能，期待未来更多研究展开探索，为这类患者寻找更有效的治疗方案。

参考文献：

[1] Jimenez Jimenez AM, et al. An adapted European LeukemiaNet genetic risk stratification for acute myeloid leukemia patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplant. A CIBMTR analysis. Bone Marrow Transplant. 2021.

[2] Maximilian Stahl, et al. 2020 A

SH, Oral 273.

[3] DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020.

[4] Jessica K. Altman, et al. 2021 EH A. Abs S135.

[5] Xiao H, et al. Sequential treatment combining cladribine-based re-induction, myeloablative allogeneic HSCT, and prophylactic donor lymphocyte infusion: a promising treatment for refractory acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2018.

[6] Jacqueline S Garcia. 2020 ASH. Oral 190.

[7] Gao L, et al. Effect of rhG-CSF Combined with Decitabine Prophylaxis on Relapse of Patients With High-Risk MRD-Negative AML After HSCT: An Open-Label, Multicenter, Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2020.

专家介绍

姜尔烈

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

医学博士、主任医师、博士生导师，中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任。

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长；中国临床肿瘤学会（CSCO）中国自体造血干细胞移植工作组副组长；中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员；天津市抗癌协会常务理事；天津市血液与再生医学学会副理事长；天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员；《中华血液学杂志》《中国综合临床》《白血病·淋巴瘤》编委。

编辑 | lily

审核 | 姜尔烈

排版 | Cécilia