更适合亚洲患者的ALK-TKI是什么？

驱动基因在肿瘤的发生发展中起着关键的作用。这些基因的致病性变化往往是肿瘤“无中生有”的肇因。现已证实，驱动基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的最主要致病机制之一，但驱动基因有着显著的地域差异，以肺腺癌为例，亚洲（东亚地区）和欧美人群的主要驱动基因种群差异非常明显。

亚洲/欧美肺腺癌人群驱动基因，尚有超过30%的驱动基因研究未明[1] 图片来源：tlcr.amegroups.com

目前，EGFR、ALK是肺癌领域研究最为透彻的驱动基因，由此科学家们开发了一系列的TKI靶向药，其他如RET、MET、KRAS等驱动基因的面纱也正被逐渐揭开。靶向药的面世使得驱动基因不仅是肿瘤的“肇因”，也成为肿瘤治疗的“软肋”。由于种族差异，亚洲人对靶向治疗更加敏感，靶向治疗也被视之为“上帝送给亚洲人的礼物”，ALK更是被称之为“钻石突变”。ALK为什么叫做“钻石突变”呢？一方面，是因为它发生比较少；另一方面，是因为相比较其他靶点及药物，具有ALK基因突变的患者使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期。目前，国内已经上市了多款ALK-TKI，哪一款更适合亚洲患者呢？

一

看疗效

目前上市的ALK-TKI分为一代的克唑替尼；二代的阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼（布加替尼）、恩沙替尼；以及三代洛拉替尼（劳拉替尼）。我们以一线治疗为例，通过对各种ALK-TKIs在III期临床试验中的疗效数据进行梳理，看看哪种ALK-TKI更适合我们亚洲患者。

01

洛拉替尼

洛拉替尼是近期在中国获批的三代ALK-TKI，也是近日大家比较关注的药品，它的上市是基于CROWN研究[2,3],296例初治ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1随机接受洛拉替尼100mg QD治疗或克唑替尼250mg BID治疗。按是否存在CNS转移和种族（亚裔 vs 非亚裔）进行分层。主要终点为盲态独立审评中心（BICR）评估的PFS。

中位随访36.7个月，意向治疗（ITT）人群经BICR评估，洛拉替尼组的PFS显著优于克唑替尼组,两组的中位PFS：尚未达到 vs 9.3个月（HR=0.27),即相较于克唑替尼，洛拉替尼降低了73%的进展或死亡风险。

预设的亚组分层数据显示，亚裔人群 vs  非亚裔，HR分别为0.47 vs 0.19，也就是说对于亚洲人群，洛拉替尼相对克唑替尼降低了53%的进展或死亡风险；而对于非亚裔的患者，洛拉替尼相对克唑替尼降低了81%的进展或死亡风险。提示洛拉替尼对于非亚裔人群的效果更好。

TIPS：

无进展生存期（progression-free survival，PFS）：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。也就是大家常说的耐药或进展时间。

HR(Hazard Ratio)：即风险比，是试验组（某种干预措施）产生的风险率与对照组（不用该干预措施）所产生的风险率的比值。很多临床实验，在药物初期，试验的PFS时间和OS时间没有达到，可以用HR值去来判断这个药物跟对照组的药物之间的差异。

相较于中位的PFS数值，HR数值更能客观反映患者从该治疗中获益的大小，而中位PFS绝对值常常受入选病人的一般状况（基线特征）的影响，导致数值的长短不一，会误导患者对药物疗效好坏的科学判断。

那么对于二代TKI，是亚裔患者获益多还是非亚裔患者获益更多呢？

02

阿来替尼

阿来替尼是一款二代ALK-TKI，对亚洲患者的疗效如何呢？

ALEX研究[4]是一项在全球开展的头对头比较阿来替尼与克唑替尼的随机Ⅲ期临床研究。

研究显示，研究者评估的中位PFS阿来替尼组达到34.8个月，克唑替尼组中位PFS为仅有10.9个月（HR=0.43，P<0.001）。

与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者可将疾病进展风险下降 53%。这个截止目前最长的PFS数据34.8个月具有重要意义，意味着ALK阳性NSCLC有望走进“慢性病”时代。

亚组分层数据显示，亚裔人群 vs  非亚裔，HR分别为0.46 vs 0.49，也就是说对于亚洲人群，阿来替尼相对克唑替尼降低了54%的进展或死亡风险；而对于非亚裔的患者，阿来替尼相对克唑替尼降低了51%的进展或死亡风险。提示阿来替尼对于亚裔人群和非亚裔人群疗效相当。

ALESIA研究[5]是第一个随机Ⅲ期研究，仅招募亚裔人群，对比阿来替尼（600mg，bid）和克唑替尼用于ALK阳性的NSCLC患者。ALESIA研究与全球Ⅲ期ALEX研究一致，旨在评估阿来替尼对比克唑替尼的PFS获益。ALESIA研究在中国、韩国、泰国21个研究中心入组，要求患者为亚裔人群，年龄18岁或以上，ALK阳性的NSCLC，2016年8月3日至2017年5月16日，共187例患者参与随机，随机2∶1分配接受阿来替尼(600 mg)或克唑替尼(250 mg)治疗，其中125例患者分配接受阿来替尼治疗，62例接受克唑替尼治疗，主要研究终点为研究者评估的PFS。

阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为16.2个月(IQR 13.7~17.6个月)和15.0个月(IQR 12.5~17.3个月)。阿来替尼组显著优于克唑替尼组，中位PFS分别为NR 和11.1个月（HR=0.22, 95% CI 0.13~0.38; P＜0.0001）,也就是说相对于克唑替尼，阿来替尼降低了78%的进展或死亡风险。

03

恩莎替尼

恩莎替尼是目前唯一获批的国产ALK-TKI药物，也是国人的骄傲，对亚洲或中国患者的数据更值得我们期待和关注。

eXalt3研究[6]是一项开放标签、随机、对照、多中心的3期临床研究。纳入了21个国家的120个中心的290例患者。纳入了晚期、未经ALK-TKI治疗的、ALK阳性的NSCLC患者。其中143例服用恩沙替尼（每天1次，每次225mg），147例服用克唑替尼（每天2次，每次250mg）。主要研究终点为由盲法独立评审委员会评估的 ITT人群的PFS。

两组的中位随访时间分别为23.8个月(0-44个月)和20.2个月(0-38个月)。恩沙替尼组的中位PFS显著优于克唑替尼组（25.8个月vs. 12.7个月,HR 0.51， P＜0.001），即相较于克唑替尼，一线使用恩莎替尼降低了49%的进展或死亡风险。

亚组分层数据显示，亚裔人群 vs  非亚裔，HR分别为0.32 vs 0.61，也就是说对于亚洲人群，恩莎替尼相对克唑替尼降低了68%的进展或死亡风险；而对于非亚裔的患者，恩莎替尼相对克唑替尼降低了39%的进展或死亡风险。提示恩莎替尼对于亚裔人群的效果比非亚裔好。

04

布格替尼

ALTA-1L研究[7]是一项随机、开放标签、III期多中心临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。布格替尼组和克唑替尼组分别入组137例和138例患者接受布格替尼(90mg，前7天导入期后，爬坡至180mg，每日一次)或克唑替尼(250mg，口服，每日两次)治疗，主要终点为独立评审委员会评估的PFS。

布格替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月，两组中位PFS分别为24.0个月和11.1个月，HR=0.48，即相较于克唑替尼，布格替尼降低了52%的疾病进展或死亡风险。

亚组分层数据显示，亚裔人群 vs  非亚裔，HR分别为0.35 vs 0.56，也就是说对于亚洲人群，布格替尼相对克唑替尼降低了65%的进展或死亡风险；而对于非亚裔的患者，布格替尼相对克唑替尼降低了44%的进展或死亡风险。（注：跨临床实验解读需要严谨）

整体来说，二代的阿来替尼（ALESIA研究）（HR 0.22）、恩莎替尼(HR 0.32)、布格替尼（HR 0.35）对亚裔患者疗效更佳，劳拉替尼（HR 0.47）对亚裔患者疗效逊于非亚裔患者。从疗效角度，在亚裔患者人群中，相较于克唑替尼，一线使用阿来替尼、恩莎替尼、布格替尼和洛拉替尼分别降低78%、68%、65%和53%的疾病进展或死亡风险。

二

看安全性

药物不良反应不仅会影响临床疗效、影响生活质量，还会降低治疗信心、影响治疗依从性。不同的ALK-TKI具有不同类别、不同程度的不良反应.相较于克唑替尼，阿来替尼3级以上AE发生率是更少的（29%vs48%）[4]，而布格替尼(78%vs64%)[7]、恩莎替尼(50%vs42%)[6]以及洛拉替尼(72%vs52%)[2]的3级以上AE发生率高于克唑替尼。

克唑替尼要注意视力障碍、水肿和肺栓塞等[8]；消化道不良反应是塞瑞替尼最常见的不良反应[9]；阿来替尼常见的不良反应包括便秘、水肿等[10]；布格替尼要注意间质性肺炎的发生。ALTA临床试验中，90mg组发生ILD/肺炎的患者比例是3.7%，90→180 mg组是9.1%[11]；恩莎替尼特有的不良反应主要为皮炎等[6]。

在CROWN 研究中，34% 服用洛拉替尼的患者会发生中枢神经系统（CNS） 不良事件 (AEs)，这些 CNS AE 中有 27% 为 2 级或 3 级事件，占接受洛拉替尼治疗人群的 6% ，临床治疗中要引起足够重视。

三

医保报销

肿瘤药物专利期长、靶点及仿制创新药多且价格昂贵。而医保让曾经的“天价抗癌药”飞入“寻常患者家”。目前国内克唑替尼（一线适应症）、阿来替尼（一线、二线适应症）、塞瑞替尼（一线、二线适应症）、恩莎替尼（此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者）均纳入医保报销范畴。。

写在最后，跨临床研究解读需要谨慎，以上几个研究并不是头对头的对比研究，无法进行直接对比。但三个研究均为晚期ALK融合NSCLC一线治疗治疗的研究，且对照组均为克唑替尼，间接比较几个药物相对克唑替尼的疗效对比趋势仅供大家参考。总之，ALK-TKI的选择是多维化的，不仅要考虑疗效、安全性，药物经济学，后续的治疗选择，全程管理等同样需要综合考虑。根据2021 CSCO非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研，基于以上提到的多种考量因素，我们发现，初诊首选阿来替尼的患者占比最高，达近80%。

审核专家

史美祺教授

主任医师，教授，硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

现担任：中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员

江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员国际肺癌协会会员，ASCO会员

参考文献

[1]Kohno T, Nakaoku T, Tsuta K, Tsuchihara K, Matsumoto S, Yoh K, Goto K. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2015;4(2):156-164. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11 http://tlcr.amegroups.com/article/view/3750/4384

[2]Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al: First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 383:2018-2029, 2020.

[3] Benjamin Solomon, Todd Bauer, Tony Mok, et al. Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 AACR. Abs CT223.

[4] Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al.Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019.

[5]Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW, Ou SI, Pérol M, Dziadziuszko R, Rosell R, Zeaiter A, Mitry E, Golding S, Balas B, Noe J, Morcos PN, Mok T; ALEX Trial Investigators. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795. Epub 2017 Jun 6. PMID: 28586279.

[6]Horn L, Wang Z, Wu G et al.Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3523. PMID: 34473194; PMCID: PMC8414368.

[7]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH,  et al.. 布格替尼 Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108. doi: 10.1016/j.jtho.2021.07.035. Epub 2021 Sep 16. PMID: 34537440.

[8]Solomon BJ, American Society of Clinical Oncology. 2018 May 16.

[9]Califano R, et al. Lung Cancer. 2017 Sep;111:51-58.

[10]阿来替尼说明书

[11]Ng TL, Narasimhan N, Gupta N, Venkatakrishnan K, Kerstein D, Camidge DR. Early-Onset Pulmonary Events Associated With Brigatinib Use in Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Jul;15(7):1190-1199. doi: 10.1016/j.jtho.2020.02.011. Epub 2020 Mar 3. PMID: 32135189.

END

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