【视频说药】如何“盯”着肿瘤细胞服毒自尽？ADC药物让化疗重焕生机

2年前，肿瘤领域核心管线Trodelvy®助力云顶新耀完成港股IPO计划。如今被退回老东家，又让云顶新耀赚足20多亿“差价”。今天我们就来聊一聊这款曾经为投资人创造“Biotech梦境”的Trodelvy背后的“家族”-ADC药物……

微信视频预览查看

临床实践丰富的化疗“杀敌一千，自损八百”，而“后起之秀”抗体药物尽管自带“瞄准镜” (Fab区域)，但找到肿瘤细胞后的战斗力有时不足。由此，能够精准“爆破”癌细胞的“生物导弹”ADC药物 (抗体偶联药物) 诞生于“魔法子弹”概念 (诺奖得主于20世纪初提出)，逐渐成为生物医药领域炙手可热的赛道。

干掉肿瘤细胞需要几步？

“时髦疗法”引爆千亿市场

2021年全球ADC药物销售额超50亿美元（2014~2021年CAGR约30%）；而处于临床阶段的候选产品也已超过150款，进入III期阶段的已达到两位数。据Nature子刊预测，2026年，全球ADC药物市场规模将达到164亿美元。

获批产品一览表

透明背景=针对实体瘤，粉色背景=针对血液系统恶性肿瘤

MMAE=单甲基澳瑞他汀E; MMAF=单甲基奥瑞他汀F；PBD=吡咯并苯并二氮杂；复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤=cHL; sALCL=系统性间变性大细胞淋巴瘤; pcALCL=原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤; PTCL=外周T细胞淋巴瘤; MF=样肉芽肿 

引得“活水来”

BD动态时间轴

感叹国内药企备受青睐之余，ADC药物的全球角斗同样很精彩，强生选择与Mersana Therapeutics“搭伙”；百时美施贵宝与卫材将共同开发、商业化ADC药物MORAb-202；凭借K药登上肿瘤界“头把交椅”的默沙东同样跃跃欲试，不断传出要收购ADC圈里公认 “好苗子”Seagen的消息。而云顶新耀打出BD新玩法，选择和吉利德体面分手，全资子公司Immunomedics收回这款Trop2 ADC药物的剩余全球权益。消息一出，吉利德的股价小有增长，而云顶新耀股价出现了大跌......

多条赛道全面铺开

ADC靶向抗原的选择是成功的首要也是决定性因素，目前的设计思路一般可细分为靶向癌细胞过度表达（Adcetris®）、靶向驱动癌基因调控（Kadcyla®）以及肿瘤间质抗原。目前，成熟管线数量靠前（≥10）的靶点为HER2、EGFR、CD30、TROP2、CD19、Nectin-4、Tissue Factor和LIV-1。

一些思考

目前国内整体的药企研发环境，无论是此前快速推进的荣昌和科伦等企业，还是选择“打不过，就加入”，快速切换ADC研发标杆（SHR-A1201对标罗氏→SHR-A1811对标第一三共）的恒瑞，从技术角度来看，以“fast-follow”借鉴领先技术为主，真正配备创新内核的原创技术很少。

以恒瑞SHR-A1811为例，Payload是喜树碱类似物的优化（这点貌似更倾于规避专利），将DAR值改为6，看上去在安全性方面做了优化，但是它的技术能够做到均一性分布吗？（考虑到ADC药物理化性质更容易出现差异，纯化难度较大，储藏使用过程中抗体易聚集）。此外，在体外研究中（专利），数据最好的DAR值（DAR=7）并未有进一步的疗效测试，因此在未有更明朗的疗效数据出现之前，这个产品的真正实力还待深究。

眼见国内biotech之路走得那么辛苦，在Trodelvy®远远领先于紧跟其后的同靶点竞品，国内大约存在3~5年的独家商业化窗口期，先发优势明显的情况下，云顶新耀又为何要扰投资人清梦呢？究其根本，看似进展顺利的云顶新耀并没有多少选择余地，在国内获批的三阴性乳腺癌适应症，即将面临DS-8201这样一个强大对手，在压力从大洋彼岸的美国传导到这里之前，与其掏空家当赚回Trodelvy®的引进成本，榨取剩余的市场价值，还不如借老东家的手，缓解一下企业如今即将枯竭的资金流。毕竟诗和远方要有，眼前的面包更要有。

参考资料

1. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Sep 14;13(9):245. doi: 10.3390/ph13090245. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade

2. Drug Discov Today. 2017 Oct;22(10):1547-1556. doi: 10.1016/j.drudis.2017.05.011. Advances in antibody-drug conjugates: A new era of targeted cancer therapy

3. Br J Cancer. 2016 Feb 16;114(4):362-7. doi: 10.1038/bjc.2015.435. Antibody-drug conjugates -an emerging class of cancer treatment.

4. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.

打赏