肝研速览第十期丨J Hepatol两篇研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第十期，我们对发表于Journal of Hepatology的两篇研究进行分享，以启迪临床。

XBP1在调控非酒精性脂肪性肝炎进展中的作用

随着人们饮食选择和生活方式的巨大变化，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)成为新兴的全球性健康问题，包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。研究表明，脂代谢和巨噬细胞相关性炎症在调控NASH进展中发挥重要作用。此外，在NASH进展过程中，糖脂代谢、胆汁酸毒性和肝星状细胞(HSC)活化等多种致病机制促进了肝损伤的发生。目前尚无有效的药物治疗NASH及其相关并发症，确定NASH的分子机制对于开发有效的治疗方法至关重要。

X-box结合蛋白-1(XBP1)是一种在NASH患者肝组织中上调的转录因子，XBP1的缺失在不同的疾病中有不同的影响，如减轻疼痛模型中的疼痛行为和增加T细胞向肿瘤的浸润，可以增加抗肿瘤免疫，延缓恶性进展，提高总生存率。XBP1在NASH中调节肝脏炎症、纤维化和脂代谢紊乱的作用尚不清楚。2022年8月，南京医科大学第一附属医院肝胆中心王琦等在Journal of Hepatology发表题为“Role of XBP1 in regulating the progression of nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，旨在探究XBP1在NASH进展中的作用。

研究采用NASH患者和对照组的人肝组织评估XBP1的表达。在肝细胞特异性Xbp1敲除、巨噬细胞特异性Xbp1敲除、巨噬细胞特异性Nlrp3敲除和野生型小鼠中建立NASH模型，这些小鼠分别饲喂高脂肪饲料26周或缺乏蛋氨酸/胆碱的饲料6周。在NASH患者肝脏标本中，XBP1表达明显上调。肝细胞特异性Xbp1缺乏抑制了高脂肪或蛋氨酸/胆碱缺乏饲料小鼠脂肪性肝炎的进展。同时，与野生型Xbp1FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠在高脂肪或蛋氨酸/胆碱缺乏的饮食中发生的脂肪性肝炎和纤维化较轻。巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠呈现M2抗炎极化。Xbp1缺失的巨噬细胞通过降低NLRP3的表达和促炎细胞因子的分泌来抑制脂肪性肝炎的进展，而促炎细胞因子介导了巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠的M2巨噬细胞极化。与野生型Nlrp3FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Nlrp3敲除小鼠的脂肪性肝炎较轻。Xbp1缺失的巨噬细胞通过降低TGF-b1表达来阻止肝星状细胞活化。与野生型Xbp1FL/FL小鼠相比，巨噬细胞特异性Xbp1敲除小鼠的纤维化改变较少。抑制XBP1可抑制NASH的进展。

该研究表明，XBP1调控NASH的进展，XBP1抑制剂可预防脂肪性肝炎，因此，XBP1是治疗NASH的潜在靶点。

摘译自Qi Wang, Haoming Zhou, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of nonalcoholic steatohepatitis.J Hepatol.2022 Aug;77(2):312-325.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李朝霞 辛桂杰 报道）

乙酰肝素酶-1受丙型肝炎病毒上调并促进病毒复制

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染可导致肝细胞癌的发展，其过程涉及细胞外基质(ECM)的紊乱。其中，heparanase-1(HPSE，一种参与ECM降解和重塑的蛋白质)有利于丙型肝炎病毒感染，并受丙型肝炎病毒感染上调，这种上调可能导致细胞外基质的病理性改变。为进一步研究其机制，2022年8月，法国里昂·克劳德·伯纳德大学的Christophe Gallard等人在Journal of Hepatology发表题为“Heparanase-1 is upregulated by hepatitis C virus and favors its replication”的研究论文，该研究旨在探究丙型肝炎病毒对肝细胞外基质的影响，重点是乙酰肝素酶-1(HPSE)。

该研究通过定量逆转录聚合酶链反应、免疫印迹和免疫荧光检测感染或未感染丙型肝炎病毒的肝活检组织以及感染10天的肝癌Huh7.5细胞中的乙酰肝素酶-1表达。建立缺乏或过表达乙酰肝素酶-1的细胞系，以研究其在感染过程中的作用。结果表明，丙型肝炎病毒增值在体内和体外均有显著的乙酰肝素酶-1诱导作用。当作为重组蛋白外源表达或补充时，乙酰肝素酶-1会增强丙型肝炎病毒感染。相反，当乙酰肝素酶-1表达下调或其活性受阻时，丙型肝炎病毒感染下降，这表明乙酰肝素酶-1在丙型肝炎病毒生命周期中发挥了作用。该团队进一步研究了这些观察结果的潜在机制，发现乙酰肝素酶-1通过增强CD63合成和外泌体分泌来促进丙型肝炎病毒的释放，而不是通过刺激丙型肝炎病毒的进入或基因组复制。我们还发现病毒诱导的氧化应激参与了乙酰肝素酶-1的诱导，很可能是通过NF-κB激活。

该研究首次报道乙酰肝素酶-1有利于丙型肝炎病毒感染，且丙型肝炎病毒感染上调乙酰肝素酶-1的表达和分泌，这可能导致肝细胞外基质的病理性改变。

摘译自Christophe Gallard1, Nadjet Lebsir,et al. Heparanase-1 is upregulated by hepatitis C virus and favors its replication. J Hepatol. 2022;77(1):29–41.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘洋 辛桂杰 报道）

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