原发性高草酸尿症的遗传评估：为什么重要

Genetic assessment in primary hyperoxaluria: why it matters

Cite this article

Mandrile, G., Beck, B., Acquaviva, C. et al. Genetic assessment in primary hyperoxaluria: why it matters. Pediatr Nephrol (2022). https://doi.org/10.1007/s00467-022-05613-2

原发性高草酸尿症的遗传评估：为什么重要

原发性高草酸尿症 (PH) 的准确诊断具有重要的治疗效果。由于生化评估可能不可靠，因此基因检测是 PH 患者确定疾病类型的重要诊断工具。尽管草酸盐排泄量相同，但 PH 1 型 (PH1) 患者的预后比其他 PH 类型更差。PH1 基因型和临床表型之间的关系在首发症状的年龄和肾衰竭的发展方面具有极大的异质性。一些突变与 PH1 中的吡哆醇敏感性显着相关，例如 p.G170R 和 p.F152I 的纯合性以及常见的多态性。尽管具有这些突变的患者平均表现出更好的结果，但他们也可能在婴儿期出现 CKD 5 期。体外研究表明吡哆醇对其他一些突变具有敏感性，但缺乏证实性临床数据（p.G47R、p.G161R、p.I56N/主要等位基因）或稀缺（p.I244T）。这些研究还表明，其他维生素 B6 衍生物比吡哆醇可能更有效，应该成为临床试验的重点。显示相同突变的 PH 患者，即使在一个家庭中，也可能具有完全不同的临床结果。这种不一致可能是由与致病突变的影响无关的环境或遗传因素引起的。到目前为止，在 2 型和 3 型 PH 中，尚未发现基因型与临床或生化表型之间的关系。本手稿回顾了目前关于三种原发性高草酸尿症的遗传背景及其对临床管理的影响的知识，

介绍

高草酸尿症是指尿中草酸排泄过多，是由于脂肪吸收不良疾病（继发性高草酸尿症）中发现的草酸肠道吸收增加或内源性草酸产生增加（原发性高草酸尿症，PH）引起的。PH 在肝脏中形成一组乙醛酸代谢的常染色体隐性遗传疾病（图 1 ）)，这会导致草酸盐的过量产生，草酸盐是新陈代谢的最终产物，几乎完全由肾脏排泄。肾脏草酸盐暴露增加可能导致草酸钙晶体形成，随后导致肾结石或肾钙质沉着。草酸盐对肾脏有毒，并可能诱发肾小管间质炎症，最终导致严重的肾功能衰竭，特别是在 PH 1 型 (PH1) 患者中。严重肾功能衰竭可在生命的最初几个月和 60 岁之间的任何时间发生，但在 PH1 [ 1 , 2 ] 中 50% 的病例发生在 25 岁之前。如果肾功能下降低于 30 mL/min/1.73 m 2，草酸盐排泄受损，会在体内积聚并储存在各种组织中（全身性草酸中毒），并可能导致危及生命的多器官疾病。骨骼、眼睛和心肌是草酸盐储存的主要目标，但在神经、关节、皮肤、骨髓、软组织和肝脏中也发现了草酸盐晶体 [ 3 , 4 , 5 ]。在最严重的 PH 病例中，即 PH1，随着最近批准的 RNA 干扰底物减少疗法能够替代肝肾联合移植 (CLKT) [ 6 ]，总体预后已显着改善。

图1

PH1、PH2 和 PH3 乙醛酸代谢中的酶缺乏

共有三种类型的 PH 具有明确定义的致病代谢缺陷和相关突变。然而，临床和生化表型极其异质，在家庭中高度不一致，其中一名成员可能患有婴儿期肾衰竭发作，而另一名成员可能携带相同的突变，保留肾功能，直至成年晚期 [ 7 ]。不幸的是，PH 的生化评估存在许多障碍，例如草酸盐排泄的高生物学变异可能超过 33% [ 8 ]，并且对于肾功能衰竭患者，只能评估血浆草酸盐，这更加不可靠。工具由于草酸盐的系统储存和高分析变异 [ 9 ]。

PH1 的患病率估计为 1:1,000,000 到 3:1,000,000，具体取决于所研究的人群 [ 10 ]。这可能甚至更高，因为通过全基因组测序进行的人群分析表明推断的 PH1 流行率为 1:121,499，PH2 为 1:196,952，PH3 为 1:79,499 [ 2 ]。

在本文中，我们将回顾目前关于 PH 中基因型与生化和临床表型之间关系的知识，并讨论某些基因型的诊断和治疗意义。

PH 1 型：生化和临床表型

PH1 是由肝脏特异性过氧化物酶体磷酸吡哆醛依赖性酶丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 缺乏引起的，该酶由AGXT基因编码 [ 11 , 12 ]。当 AGT 缺乏时，过氧化物酶体乙醛酸不能代谢为甘氨酸并扩散到胞质溶胶中，然后在胞质溶胶中被 LDH 转化为草酸盐，或通过乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 分别转化为乙醇酸盐 [ 13 ]。这种新形成的乙醇酸可以被过氧化物酶体酶乙醇酸氧化酶 (GO) 重新氧化成乙醛酸并因此产生草酸。因此，草酸盐和约 75% 的患者中的乙醇酸盐都过量产生 [ 14]。少数 PH1 患者的乙醇酸排泄正常，可能是由于乙醇酸氧化酶活性增加（图 1）。

PH1 占所有 PH 患者的 80%，具有最严重的临床表型。超过 70% 的患者会在某个时间点出现肾功能衰竭。然而，临床表现极其异质，可能从婴儿期出现全身性草酸中毒的肾衰竭到复发性结石症或肾钙质沉着症患者的晚期肾衰竭。在一些患者中，仅在孤立的肾移植后复发后才能确定诊断。系统性草酸中毒对应于由系统性草酸盐储存引起的多器官疾病。在婴儿中，眼睛、心脏和骨骼特别容易受到草酸盐毒性的影响；在因 PH 引起严重肾病的老年患者中，骨骼和心脏最常受累 [ 3 , 4 , 15 ]。

PH 1 型中最常见的突变

AGT 在人类中以两种多态形式存在，称为 AGT-major (AGT-Ma) 和 AGT-minor (AGT-Mi)；后者的总体人口频率为 0.14（SNP 数据库：https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ ），但在 PH1 患者中约为 0.46 [ 16 ]。AGT-Mi 蛋白的特征在于密码子 11 处的脯氨酸变为亮氨酸，虽然这不会导致疾病，但它编码的线粒体靶向性较弱，并将 AGT 活性降低 30% [ 17 ]。一些最常见的突变，例如 p.G170R、p.F152I、p.G41R 和 p.I244T，几乎只发生在 AGT-Mi 的背景下，这种变化导致了它们的功能失调效应。

在AGXT中已鉴定出超过 200 种致病突变，这些突变与对 AGT 的多种影响有关。这些影响包括催化活性的丧失、过氧化物酶体到线粒体的错误定位、加速的酶降解和 AGT 蛋白聚集 [ 18 , 19 ]。PH1 中最常见的突变是 p.G170R，它与次要等位基因顺式发生，占突变等位基因的 28-30% [ 2 , 20 , 21 , 22 ]（表1）。这种变体与 AGT 蛋白错误靶向线粒体而不是过氧化物酶体有关 [ 23 ]。

表 1 最常见的 PH1、PH2 和 PH3 突变概述  

Frequent mutations of Primary hyperoxaluria

PH type

Gene

Mutation

Protein

Pyridoxine sensitive

Predominant region or ethnicity

1. Corresponding literature and references can be found in main text. N/A not applicable

另外两个变体，c.33dupC 和 p.I244T，分别占 12-15% [ 2 , 20 ] 和 6% [ 20 ]，尽管后者更频繁地出现在西班牙和北非后裔人群中，频率高达84% 在不相关的摩洛哥人 [ 2 , 24 ] 和 92% 在加那利群岛 [ 25 ]。其他种族群体可能表现出完全不同的突变谱：例如，p.G170R 变异在巴基斯坦血统的个体中很少见，其中 p.G350D 更常见，并且在 c.33-dupC 的中国人群中明显不存在更突出，与高加索突变模式几乎没有重叠。

PH1基因型和表型与维生素B6作用的关系

大量的个体突变使得基因型-表型的有意义比较变得困难。临床上最重要的一组突变是导致 AGT 酶错误靶向线粒体而不是过氧化物酶体的错义突变。在其中一些突变中，错误靶向可以（部分）由 AGT 的辅助因子维生素 B6（吡哆醇-VB6）恢复。

目前的建议建议测试所有 PH1 患者的 VB6 反应性 [ 29 ]。VB6 反应的有效数据很少，因为从临床怀疑 PH1 的那一刻起，所有 PH1 患者都接受了吡哆醇治疗，并且根据发现的突变，对于假定 VB6 敏感性的患者，停止或断奶被认为是不道德的。仅对 12 名患者进行了一项试验 [ 30 ]。根据这项研究和其他观察结果，预计大约 10-20% 的 PH1 患者对吡哆醇的尿草酸排泄 (Uox) 完全正常化，30% 可能会出现部分反应，50-60% 将是难治的[ 31]，至少在西欧和美国，吡哆醇敏感性相关突变比世界其他地区更为普遍。在临床环境或细胞模型中，已经进行了许多尝试来关联基因型和吡哆醇反应。可用数据来自小型回顾性分析或队列研究，通常基于间接证据，例如临床反应和对草酸盐生物学变异的了解不足。在一些突变中，有相当有力的体内反应性临床证据；在其他情况下，VB6 反应性仅在体外建立，而体内数据尚无定论或阴性。

具有体内 VB6 反应性证据的突变 

p.G170R-Mi 和 p.F152I-Mi

法格等人。在模拟血浆 VB6 浓度的培养基中培养的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中表达 PH1 相关变体，发现 5'-磷酸吡哆醛 (PLP) 增加催化活性和蛋白质水平并促进过氧化物酶体输入 [ 32]。对于 p.G170R 突变，他们证明增加培养基中的 VB6 浓度会导致净表达水平和催化活性显着增加，因为 VB6 使该突变体免于快速降解。催化活性过氧化物酶体 AGT 的增加解释了尿草酸盐的减少，见于 p.G170R 患者。在同一细胞模型中，p.F152I 突变在净表达和细胞内定位方面与 p.G170R 表现相似，但在不添加 PLP 的情况下其活性非常低；当 VB6 浓度增加时，载脂蛋白的量增加，可能是由于 PLP 的假体组效应 [ 32]。切利尼等人。发现 p.F152I 变体在催化过程中转化为 apo 形式，并假设对 VB6 的反应可能是由于肝细胞质中 PLP 浓度的增加，从而使 p.F152I-Mi 的平衡从 apo-到全息形式抵消聚集和线粒体错误定位 [ 33 ]。体外研究表明，除了作为辅酶的作用外，PLP 还对 AGT 发挥伴侣功能，促进折叠、诱导二聚化和稳定折叠后的蛋白质。

有数据支持这些突变的体内VB6 反应性。在 12 名 PH1 患者中使用吡哆醇的唯一正式试验中，纯合 p.G170R 患者的尿草酸降低了 47%，吡哆醇下 p.F152I 患者的尿草酸降低了 20.9%，这些突变在杂合患者中降低了 20.9%，而在其他突变[ 30 ]。总体而言，50% 的患者的 Uox 降低了 30% 以上，但 Uox 没有完全正常化。来自荷兰的一项研究的数据还表明，具有 p.G170R 或 p.F152I 突变的人对吡哆醇有反应，而美国的一项研究表明，6 个 p.G170R 纯合子中的 Uox 接近完全正常化，7/8 化合物中的 Uox 显着减少p.G170R [ 38 , 39的杂合子]。基于临床反应的吡哆醇反应性的间接证据来自注册研究。一项大型 OxalEurope 队列研究显示，与具有其他突变的 PH1 患者相比，p.G170R 或 p.F152I 纯合子患者的肾功能衰竭发病时间显着延迟 [ 1 ]。最近的一项注册研究表明，对于基于基因型的吡哆醇无反应的 PH1 患者，对于患者和肾移植物存活率而言，CLKT 的总体结果显着优于单纯肾移植，但两种移植策略在纯合子 p 中的结果相同。.G170R 和 p.F152I 患者 [ 40]。一份关于三名患有肾功能衰竭和 p.G170R 纯合子的 PH 患者的报告显示，补充吡哆醇导致仅肾移植后草酸盐排泄持续正常化 [ 41 ]。这些发现的影响非常重要，因为建立完全的吡哆醇反应性可能避免对此类患者进行危险的肝移植或昂贵的 RNAi 治疗。队列研究还表明，p.G170R 或 p.F152I 的复合杂合子患者对吡哆醇有部分反应，并且在肾衰竭时的年龄结果与吡哆醇无反应的 PH1 患者和纯合子 p.G170R/p 的结果相近。F152I 患者 [ 1 , 2] 与德国试验中发现的杂合子患者的较低反应一致 [ 30 ]。最后，使用标记的乙醇酸和甘氨酸进行的稳定同位素研究表明，复合杂合 p.G170R/p.F152I 或纯合 p.G170R/p.G170R 患者的内源性草酸产量明显低于 VB6 不敏感患者，并且与 VB6 不敏感患者相反患者和健康对照组一样，从乙醇酸盐中产生甘氨酸，这意味着这些患者的 AGT 功能 [ 42 ]。

体内VB6 反应性的潜在候选突变 

VB6 反应已在体外测试了几种其他突变，但大多数缺乏临床证实：

p.G47R-Mi

这种突变改变了亚细胞定位、聚集和整体稳定性。将 G47R-mi 表达细胞暴露于 VB6 会以剂量依赖性方式增加表达水平和比活性，将所有蛋白质重定向到过氧化物酶体，并增加乙醛酸解毒和减少草酸生成的能力 [ 43 ]。

p.I56N-Ma

这种突变降低了载脂蛋白形式的二聚体稳定性，并对 VB6 有反应。相反，在次要等位基因的情况下没有表现出反应。由 Ile56 和 Pro11 突变同时存在引起的不稳定可能克服了 VB6 [ 44 ] 的拯救作用。

p.G161R/S/C

在 PH1 患者中报告了三种影响该残留物的突变：主要等位基因上的 p.G161R 和次要等位基因上的 p.G161S 和 p.G161C。预计这些突变会干扰 AGT 折叠，促进蛋白质聚集。在 CHO 细胞中，VB6 能够减少蛋白质聚集，从而提高酶活性 [ 45 ]。

到目前为止，VB6 的作用尚不清楚或负作用的点突变

p.I244T-Mi

这导致 VB6 在体外的净表达和催化活性增加，过氧化物酶体定位没有改变 [ 25 ]。关于该突变的 VB6 反应性的临床数据稀缺且不一致 [ 25 ]。特内里费岛的一项研究显示了临床适应症，但没有确凿证据表明 VB6 无反应；VB6 敏感性实际上仅在 1 名患者中进行了测试，结果为阴性 [ 46 ]。

在一项包含 410 名基因定义的 PH1 患者的大型队列研究中，据报道，在 31 名纯合 p.I244T 中，有 9 名对吡哆醇有反应，并且在随访期间与那些报告为无反应者相比，肾功能得到了显着改善 [ 1 ]。有趣的是，已经在 p.I244T/c.847-3C > G（错误地报告为 969-3C > G）的复合杂合子个体中描述了持续反应 [ 47 ]。

p.G41R-Mi

这种突变导致过氧化物酶体内聚集和 AGT-Mi 的部分错误靶向。PLP 对 G41R-mi [ 48 ]的比活性、表达水平和亚细胞定位几乎没有影响，并且突变蛋白对 PLP 的结合亲和力降低。然而，在 p.G41R-Ma 纯合子中已报道了部分但显着的反应，将 Uox 减少了 50% 以上 [ 49 ]。

p.G82E-Ma

这种突变与保留的免疫反应性 AGT 相关，但没有催化活性。它不仅降低了对 PLP 和 5'-磷酸吡哆胺 (PMP) 的结合亲和力，而且还导致与转氨步骤相关的催化缺陷。因此，对于具有这种突变的患者，吡哆醇治疗预计不会有效 [ 48 ]。在荷兰队列的这种突变的 3 名纯合子患者中，有 2 名经检测发现吡哆醇反应呈阴性，其中 2 名在相对较早的年龄出现中度或重度肾功能衰竭 [ 39 ]。

体内VB6 反应性的不确定性

缺乏可靠的数据

缺乏这些突变患者体内吡哆醇反应的数据有几个原因。首先是它们比 p.G170R 少得多，这妨碍了临床评估。两项最大的 PH1 研究 [ 1 , 2 ] 没有探讨不同AGXT之间吡哆醇反应的差异突变，除了 p.G170R 和 p.F152I 突变。因此，需要前瞻性试验来评估这些突变的基因型和吡哆醇反应之间的相关性。毕竟，有可能鉴定出其他尚未鉴定的吡哆醇反应性基因型，以及剂量反应研究来确定每个反应性突变的 VB6 的最小有效剂量。检测吡哆醇反应可以避免或延迟更具侵入性的手术（如肝移植）或昂贵的疗法（如 RNAi 疗法），在低收入国家应该特别有用。

吡哆醇不是理想的 VB6 衍生物吗？

维生素 B6 的处方配方吡哆醇在某些突变中的活性可能低于维生素 B6 的生物活性形式。已知维生素 B6 在细胞内转化为 PLP（生物活性形式）。奥皮奇等人。比较了吡哆胺 (PM) 和吡哆醛 (PL) 与吡哆醇在表达 p.G170R-Mi 和 p.F152I-Mi 变体的 CHO-GO 细胞中的作用，发现 PM 或 PL 增加了这些细胞的乙醛酸解毒能力比吡哆醇更有效 [ 50]。此外，PM 和 PL 对于 p.G41R-Ma、p.G161R-Ma 和 p.I244T-Mi 变体也更有效。对于 p.G41R-Ma 和 p.G161R-Ma，在 PM 或 PL 的存在下，由于阻止了聚集而提高了活性，并增加了细胞内的稳定性。在 p.I244T-Mi 的情况下，PM 和 PL 在 PM 或 PL 的存在下使蛋白质水平增加了 2.5 倍，比活性分别增加了 1.6 倍和 1.4 倍。因此，基于这项体外研究，临床研究还应解决其他 B6 维生素在 PH1 患者中的作用。

PH 2 型和 3 型

PH 2 型 (PH2) 是由GRHPR编码的 乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GR/HPR) [ 51 ] 缺乏引起的。这种酶在丝氨酸的糖异生途径和细胞溶质乙醛酸的解毒中发挥作用。缺乏 GR/HPR 会导致乙醛酸和羟基丙酮酸的积累，它们都被乳酸脱氢酶分别代谢为草酸和 L-甘油酸（图 1）。高 L-甘油酸和草酸排泄是 PH2 的生化标志。与 PH1 相反，钙和柠檬酸盐的排泄通常不会减少。临床过程比 PH1 更良性，但最终，25% 的患者会出现肾功能衰竭 [ 52]。迄今为止，尚未报告婴儿草酸中毒病例。发病年龄与 PH1 相似，但进展为肾功能衰竭的时间延迟 [ 2 , 52 ]。

PH 3 型 (PH3) 是最近发现的 PH 亚型，是由HOGA1编码的胞质肝酶 4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶 (HOGA) 功能丧失引起的[ 53 ]。HOGA缺乏导致尿4-羟基谷氨酸、2,4-二羟基戊二酸、4-羟基-2-氧代戊二酸和草酸升高（图 1）。为什么由于这种酶缺乏导致尿草酸增加尚不完全清楚 [ 54 ]。尿石症是主要临床特征，整个临床过程是所有 PH 类型中最有利的。然而，最近的 OxalEurope 队列研究表明，超过 20% 的患者可能会患上慢性肾病 [ 55]，尽管在以后的生活中。尿中草酸排泄量与 PH2 和 PH1 相当；低柠檬酸尿和低钙尿症大多不存在。发病的中位年龄与其他形式的 PH 相似，首发症状约为 2 至 3 岁 [ 52 , 55 , 56 ]。

PH2 和 PH3 分别约占 PH 病例的 10%。

PH2 和 PH3 突变

单核苷酸缺失，c.103delG，占 PH2 突变等位基因的 31-35% [ 2 , 52 ]，主要限于高加索血统。4 个碱基对缺失，c.404 + 3_404 + 6del ( https://varnomen.hgvs.org，以前称为 c.403_404 + 2delAAGT) 和 p.G165D 分别出现在 14-18% 的等位基因中 [ 2 , 52 ] 的患者主要是亚裔。对于三种最常见的突变，c.103delG、c.404 + 3_404 + 6del 和 p.G165D [ 52 ] ，纯合子的肾功能存活率没有差异。

在 PH3 中，一种常见的突变，即内含子 5 中的单个内含子核苷酸变化，c.700 + 5G > T，会导致 mRNA 错接，约占等位基因的 50% [ 57 , 58 ]。中国血统的突变谱有所不同，其中剪接位点突变 c.834_834 + 1GG > TT 在一个系列中占 50% 的等位基因，而在该队列中未发现 c.700 + 5G > T [ 59 ]。3 个碱基对缺失 p.E315del 也相对常见，在一个队列中纯合病例占个体的 19% [ 56 ]，尽管它似乎仅限于德系犹太人血统。

几乎没有关于 PH2 或 PH3 不一致的报道，除了一个 PH3 家族，其中两个受影响更严重的兄弟姐妹确实携带第三个致病性AGXT等位基因，这也可能是与他们的临床病程无关的偶然发现 [ 58 ]，尽管这种特殊的发生率确实突出了识别两个致病突变以可靠地对 PH 进行基因诊断的重要性。

不和谐：修饰符的潜在作用

有大量不一致的 PH1 家族 [ 7 ] 和 PH1 表型的高度多样化的家族间表达：事实上，具有相同AGXT基因型的患者，即使在一个家族中，也可能出现婴儿期或迟发性 CKD 5 期。因此，与致病突变的影响无关的环境和遗传因素，即所谓的修饰剂，经常被怀疑在 PH1 中。不幸的是，除了单身家庭的报告[60、61 ]之外，还没有系统地研究不一致的现象。

在欧洲和世界范围内确定的 PH1 分子诊断病例的数量将允许在不一致的家庭中进行连锁研究，而全基因组关联研究 (GWAS)（早期与晚期肾衰竭）可能会识别与肾脏存活相关的基因组位点PH1，因此可能具有预后或治疗相关性。

未指明类型的高草酸尿症

一小部分高草酸患者缺乏脂肪吸收不良的明确证据，并且没有与已知 PH 基因之一相关的突变。肠壁可能是基因变化的替代目标，这些基因变化可能会在其中一些患者中诱发高草酸尿症。最近，一名草酸钙结石患者被发现在SLC26A6中有一个罕见的杂合错义突变 (c.1519C > T/p.R507W)，该突变在肠道中编码一种分泌性草酸转运蛋白 [ 62 ]。草酸盐在肠壁上的运输是双向的。在小鼠中，已经表明 SLC26A6 转运的消融导致从血液到肠腔的草酸盐排泄减少，导致净高吸收，随后导致高草酸尿和肾结石形成。63、64 ]。_ Cornière 等人。证明他们的患者的突变在体外具有很强的显性负效应，表明这种突变杂合子患者的表型可能比单倍体不足所预测的更严重 [ 62 ]。需要进一步的研究来证实这些发现。

产前诊断

正如最近的一篇论文所说明的那样，产前诊断可以防止一些患者早期发生严重疾病，甚至可能随着新 RNAi 疗法的到来变得更加重要[ 65 ]。接受产前诊断 (PND) 或植入前基因检测 (PGT) 的夫妇应由具有 PH 经验的合格卫生专业人员提供咨询，他们可以解释 PND 和 PGT 的益处和风险，同时考虑结果和治疗选择。与所有遗传咨询一样，讨论应该是非指导性的，避免使用行话，并在可能的情况下纳入夫妻的文化信仰。产前诊断的决定只属于这对夫妇 [ 66]。对 PGT 感兴趣的夫妇应先咨询 PH 专家，然后再咨询 PGT 专家，以获取有助于做出明智选择的所有信息。如果这对夫妇希望进行 PGT，则应通过绒毛膜绒毛取样或新生儿 DNA 检测来确认基因诊断。PGT 应按照国际建议提供和执行 [ 67 ]。

可能会向已知患有 PH 高风险的夫妇以及在高风险怀孕的最初几周内提供孕前咨询，以做出明智的决定。通常在妊娠 10-12 周时通过绒毛膜绒毛活检进行诊断。

目前不建议对常染色体隐性遗传病进行胎儿游离 DNA 筛查，因为没有足够的数据来提供有关一般人群准确性以及阳性和阴性预测值的信息 [ 68 ]。

不建议对杂合子受试者的伴侣进行基因型检测，除非这对夫妇是血缘亲属，因为受感染的孩子对携带者的无关夫妇的风险很低（表2）。

表 2 举例说明罕见常染色体隐性遗传病（如 PH）的复发风险。一般人群中的携带率 1:150 是任意设定的，并且与 PH1 的估计患病率相符。排除家族性突变和对相关基因的完整编码序列进行阴性测试后，后验风险可以显着降低。先验是指在测试伴侣的遗传体质之前生出患有 PH 的孩子的机会，后验是指在测试伴侣的遗传体质后生出患有 PH 的孩子的机会  

在家庭中进行 PH 1-3 携带者检测的风险和理由

常染色体隐性遗传 PH 1-3 遗传咨询的原型教科书场景是一对夫妇有一个受影响的孩子希望有更多的孩子。如果双方都被确认为 PH (1-3) 携带者，则复发风险为 25%（“1 比 4”）。

在现实世界中，我们会遇到这种情况的许多变体（我们在表2中列出了一些用于风险说明的目的，即在与罕见的常染色体隐性遗传病兼容的普通人群中使用任意设置的 1:150 载波频率之前和之后的风险说明）。

除了携带率之外，伴侣之间的血缘关系对后代的风险也有深远的影响。毫不奇怪，这种疾病的罕见性与近亲夫妇的先验风险无关，并且随着与家庭指示患者的亲缘程度降低，复发的先验风险也降低。受影响后代的最高复发风险将出现在所谓的伪显性遗传模式的情况下，这可能发生在 PH [ 61 ]（参见表2中的示例））。伪显性描述了隐性性状的遗传模仿显性模式的情况，其特征在于两代或多代谱系中的垂直遗传模式。当患有隐性疾病的个体和未受影响的携带者生下的孩子患有与受影响的父母相同的隐性疾病时，就会出现这种情况，这种情况尤其发生在具有多个近亲婚姻的家庭中。

在 PH 等常染色体隐性遗传病中进行携带者检测（一种预测性检测）的问题是缺乏关于哪些情况应成为个体携带者检测的指征以及哪些风险被认为太低而无法进一步澄清的实际指导，但表2可以对咨询有用。无症状个体尤其是儿童的预测性基因检测（不包括携带者检测）只能在咨询遗传学家并在为家庭提供适当咨询后进行。

即使无症状，也强烈鼓励对受影响儿童的兄弟姐妹进行遗传咨询，因为单独的生化检测在儿童中并不总是可靠的，而且家族间的表型变异性可能很高 [ 69 ]。新的 RNAi 疗法的可用性使得在 PH 患者的兄弟姐妹中早期检测 PH 变得更加重要，因为如果及时应用这些疗法可以防止 PH 引起的肾损伤。

结论

通过基因检测确定 PH 诊断非常重要，因为它直接影响患者的临床管理以及对育龄人群计划生育的影响。对于 PH1 患者，及时诊断对于促进早期治疗和预防肾功能衰竭至关重要。患有肾脏疾病的患者可能对 VB6 有反应，但由于全身草酸盐储存，B6 敏感性的生化评估可能很困难。基因检测也可能对肝肾联合移植或单肾移植的选择有直接影响。基因检测对于选择新的 RNAi 疗法的患者也是强制性的，因为迄今为止仅在 PH1 患者中确定了疗效 。

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